首次复发 难治原发性中枢神经系统淋巴瘤预后影响因素分析

黄燕 陈波斌 李佩 袁燕 马燕 丁天凌 王义霞 许小平

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central ner⁃vous system lymphoma，PCNSL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）的一种亚型，占所有结外淋巴瘤的4%～6%，约占所有原发颅内肿瘤的3%～4%［1］。组织病理学，病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）约占90%。PCNSL为高度侵袭性、病程进展较快且预后差。未经治疗的患者中位总生存期（median overall survival，mOS）较短，约为1.5～3个月，而经大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）为基础的化疗可使患者mOS达到40～60个月［2-3］。目前，以HD-MTX为基础的联合化疗是PCNSL的标准一线治疗方案，但仍有10%～30%PCNSL患者在HD-MTX为基础的标准治疗中为难治者，约35%～60%患者会复发。有研究表明，PCNSL患者复发后总生存期（overall survival，OS）约为2～24个月，平均4～12个月［3］。本研究旨在探讨影响复发/难治PCNSL预后的相关因素，为临床诊疗提供依据。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析复旦大学附属华山医院2006年10月至2015年8月确诊的64例复发/难治性PCNSL患者，入选标准为：1）初次确诊为PCNSL经标准一线治疗HD-MTX为基础的化疗至少3个疗程，满足复发［3个疗程后达完全缓解（complete response，CR）后出现新发病灶］和难治［3个疗程后未达到CR，包括部分缓解（partial response，PR）、疾病进展（progression dis⁃ease，PD）和疾病稳定（stable disease，SD）］的标准；2）人类获得性免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阴性免疫功能正常患者；3）初诊有明确的病理学诊断证据；4）在确诊复发/难治前、化疗后，均行影像学检查随访颅内病灶变化；5）依据2008年世界卫生组织（WHO）血液和淋巴组织肿瘤分类标准进行诊断。

根据挽救方案的不同，研究对象分为MTX组（35例）和非MTX组（29例），均接受以HD-MTX为基础的一线治疗。MTX组患者挽救治疗以HD-MTX为基础的治疗方案，非MTX组患者挽救治疗接受不含有HD-MTX的治疗方案。治疗反应的评估依据国际PCNSL协作组制定的共识标准［4］，分为CR、PR、SD和PD。

病例资料收集包括下述几个方面：1）患者基本信息：年龄、性别、体质量、身高和血压等；2）诊断信息：确诊时间、确认首次复发/难治时间、首次无疾病进展生存期（progression-free survival of first time，PFS1）、确认第二次复发/难治时间、死亡时间等；3）临床表现：症状、体征和颅内压水平；4）影像学表现：依据核磁共振/PET-CT检查结果为标准，如病灶范围大小、部位和数量等；5）实验室检查指标：血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平、血清和尿β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）水平、肾小球滤过率估计值（estimated glomerular filtration rate，eG⁃FR）、脑脊液检查结果等；6）治疗情况：初诊时是否行手术切除或穿刺活检、初治及首次挽救化疗方案、疗程数和化疗前后是否行全颅放疗等；7）Karnofsky评分（Karnofsky performance score，KPS）；8）疗效：治疗后是否获得缓解，缓解之后是否复发，截至随访终点时间是否生存等。若患者已死亡，则记录具体死亡时间。本研究随访的截止时间为2017年5月1日。

1.2 方法

入组64例复发/难治PCNSL患者初诊年龄为（24～74）岁，平均年龄为53.67岁，其中男性42例（65.6%），女性患者有22例（34.4%）；首次复发/难治的中位年龄为56岁。针对可能与疾病预后相关的因素，进行单因素分析，选取单因素分析中对第二次无疾病进展生存期（progression-free survival of second time，PFS2）有统计学意义的影响因素纳入多因素分析。PFS1为：1）复发患者从首次获得CR至疾病复发时间；2）难治患者从初治至更换挽救性治疗方案的时间。PFS2为从患者疾病首次复发/难治至疾病第二次复发/进展或最后一次随访的时间。OS为从患者疾病首次确诊复发/难治至死亡或最后一次随访的时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计数资料以比率（%）表示，应用Log-rank检验行单因素分析，比较不同因素与疾病进展的关系，应用Kaplan-Meier法制作生存曲线和进展曲线，应用Cox回归进行多因素分析。所有检验均为双向，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料分析

64例复发/难治PCNSL患者，复发/难治时48例患者有临床症状，主要表现为躯体功能障碍（45.8%），其次为认知功能障碍（22.9%），颅内压升高、言语障碍均占16.7%，极少例患者表现为面瘫和癫痫。PCNSL患者首次复发/难治时病灶在初诊原发部位75%；病灶在中枢其他部位（53.1%）；病灶以额叶（39.1%）、颞叶（25.0%）、顶叶（26.6%）、侧脑室（26.6%）和胼胝体（17.2%）较为多见，基底节区、丘脑均为15.6%。病灶多发达78.1%，其中51.6%为深部累及病灶。对患者进行KPS评分的数据显示，＜70分患者49例（76.6%），明显多于≥70分者15例（23.4%），中位KPS评分（median KPS，mKPS）为50分。仅38例患者行脑脊液检查，潘氏试验阳性17例（44.7%），脑脊液蛋白质含量异常25例（65.8%）。血清LDH水平、血清β2-MG、尿β2-MG和eGFR的检查结果显示，患者血清LDH水平升高为39.1%，患者血清β2-MG检查结果超过正常范围为57.8%，尿β2-MG结果升高为40.6%，eGFR结果异常为15.6%。

64例复发/难治PCNSL患者，一线治疗方案均采用以HD-MTX为基础的化疗联合或不联合放疗，治疗方案可分为3类：1）化疗+放疗；2）放疗+化疗；3）化疗。一线治疗接受单纯化疗的患者和接受放化疗联合的患者均为50%。挽救治疗分为3类，接受单纯化疗的患者39例（60.9%），接受放化疗联合为39.1%。MTX组CR 11例（31.4%）、PR 7例（20.0%）、SD 5例（14.3%）、PD为12例（34.3%），总反应率（overall reaction，OR）为51.4%；而非MTX组CR 7例（24.1%）、PR 2例（6.9%）、SD 3例（10.3%）、PD 17例（58.6%），OR为31%。两组的CR和OR差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究复发31例（48.4%），难治33例（51.6%）；PFS1≥1年28例（43.8%），PFS1＜1年36例（56.3%）。

2.2 相关预后因素的单因素分析

针对可能与疾病预后相关的因素进行单因素分析，应用Log-rank检验对不同组别进行比较，采用Kaplan-Meier法对生存曲线评估，单因素分析显示中位第二次无疾病进展生存期（median PFS2，mPFS2）和中位第二次总生存时间（median OS2，mOS2）均差异具有统计学意义（P＜0.05，表1，2）。

表1 影响PFS2的相关因素

表1 影响PFS2的相关因素（续表1）

表2 影响OS2的相关因素

表2 影响OS2的相关因素（续表2）

表2 影响OS2的相关因素（续表2）

经单因素分析得出复发/难治患者KPS评分≥70分mPFS2为40个月，复发/难治患者KPS评分＜70分mPFS2为10个月，两者之间差异具有统计学意义（P＜0.01，图1）。KPS评分≥70分与KPS评分＜70分的患者mOS2分别为43个月和12个月，差异具有统计学意义（P=0.001，图2）。

图1 KPS评分与PFS2的关系

图2 KPS评分与OS2的关系

PFS1≥1年与PFS1＜1年的患者mPFS2分别为19个月和10个月，差异具有统计学意义（P=0.002，图3）。PFS1≥1年与PFS1＜1年的患者mOS2分别为21个月和14个月，差异具有统计学意义（P=0.003，图4）。

图3 PFS1与PFS2的关系

图4 PFS1与OS2的关系

根据对初诊一线治疗方案的反应不同分为复发和难治，将未达到CR的患者归为难治、复发和难治患者的mPFS2分别为15个月和11个月，差异具有统计学意义（P=0.019，图5）。复发和难治患者的mOS2分别为19个月和17个月，差异具有统计学意义（P=0.021，图6）。首次复发/难治PCNSL有临床症状者的OS较无临床症状者短，mPFS2（有症状为11个月vs.无症状为19个月），差异具有统计学意义（P=0.010，图7）。有临床症状和无临床症状患者的mOS2分别为13个月和24个月，差异具有统计学意义（P=0.016，图8）。

图5 一线治疗反应与PFS2的关系

图6 一线治疗反应与OS2的关系

图7 临床症状与PFS2的关系

入组的首次复发/难治患者因挽救方案不同，分为MTX组和非MTX组，其中MTX组和非MTX组mPFS2分别为19个月和11个月，差异具有统计学意义（P=0.037，图9）。MTX组和非MTX组患者的mOS2分别为23个月和12个月，差异无统计学意义（P=0.073，图10）。

2.3 相关预后因素的多因素分析

选取单因素分析中对PFS2有统计学意义的影响因素纳入多因素分析，结果表明复发时患者KPS评分、PFS1和挽救治疗方案是影响复发/难治PCNSL患者疾病进展的预后因素，见表3。将单因素分析中对OS2有影响的因素（P＜0.05）进行多因素分析，结果表明复发时患者KPS评分和PFS1为影响复发/难治PCNSL患者OS的预后因素，见表4。

图8 临床症状与OS2的关系

图9 HD-MTX挽救治疗与PFS2的关系

图10 HD-MTX挽救治疗与OS2的关系

表3 多因素分析（PFS2）

表3 多因素分析（PFS2）（续表3）

表4 多因素分析（OS2）

3 讨论

Ferreri等［5］研究结果表明，对患者预后有影响的因素包括：1）年龄≥60岁；2）体能状态ECOG评分2～4级；3）肿瘤累及深部脑组织（脑室周围、基底节、脑干和小脑等部位）；4）血清LDH水平增高；5）脑脊液蛋白含量增高；并在调查基础上建立了国际结外淋巴瘤研究组织预后评分系统。Abrey等［6］对该病的预后影响因素进行深入研究发现，影响预后的因素主要为年龄和体能状态。Ahn等［7］研究表明，高龄、病灶多发和脑脊液蛋白含量增高与PCNSL的预后相关。另外，有研究显示血液生化检查和免疫学检查的指标也与PCNSL预后相关。血清LDH水平是原发性中枢神经系统淋巴瘤的一项独立预后因素，该指标水平显著升高者预后较差［5］。本研究结果显示，血清LDH水平的升高对患者OS无明显影响。虽然国内外均有针对血、尿β2-MG水平与PCNSL患者OS关系的研究，但未发现明显相关性［8］。血和尿中的β2-MG水平增高对患者的预后无显著影响。在PCNSL患者脑脊液检测中发现蛋白质水平升高，则需怀疑病灶是否累及软脑膜，还有研究表明可能是肿瘤负荷增高所致，均可导致患者预后不良［9］。本研究对38例患者脑脊液蛋白质定性及定量的数据进行分析，提示脑脊液蛋白质定量正常和异常患者的mPFS2分别为15个月与10个月，mOS2分别为26个月和12个月，差异无统计学意义。Soussain等［10］对PCNSL患者的研究结果表明，病灶未累及深部结构的患者两年生存率为（42%±3%），而累及者仅为（28%±4%），呈显著性差异。本研究51.6%患者的病灶累及深部结构，但数据统计显示病灶深部累及患者与深部未累及患者的mPFS2相同，均为12个月；mOS2分别为19个月和17个月，差异无统计学意义。本研究结果显示，初诊时行手术切除病灶患者与定向穿刺活检患者mPFS2分别为13个月和12个月，mOS2分别为23个月和15个月，差异无统计学意义。有研究显示，患者病灶数量将影响OS，但此研究结果未得到同行的一致认可［9］。本研究对病灶数目进行单因素分析显示，多发病灶患者的mPFS2和mOS2分别为12个月和15个月，单发病灶患者的mPFS2和mOS2分别为21个月和26个月，差异无统计学意义。Langner-Lemercier等［11］对256例复发/难治 PCNSL患者的研究，得出KPS评分＜70分、对一线治疗的敏感性差（难治）、PFS1＜1年、不接受挽救治疗是影响首次复发/难治患者预后的独立危险因素。本研究对首次复发/难治PCNSL患者的相关预后因素分析结果显示，PFS1、复发时患者KPS评分、挽救方案是否含HD-MTX，上述3项是与PFS2相关的独立预后因素；而与OS2相关仅PFS1和复发时患者KPS评分2项独立预后因素。造成上述结果不同的原因除患者疾病进展的自身因素外，考虑可能与本研究为回顾性分析，收集的样本量较少、挽救治疗的方案不同有关。但从上述结果可推论患者PFS1和初次诊断复发/难治时的KPS评分是影响复发/难治PCNSL的独立预后因素。Gisselbre⁃cht等［12］研究指出，PFS1是复发/难治系统性DLBCL预后相关的重要因素。Ferreri等［5］研究明确提出PFS1对指导复发/难治PCNSL的治疗具有重要意义。本研究显示，PFS1≥1年的患者mPFS2和mOS2分别为19个月和21个月，而PFS1＜1年的患者mPFS2和mOS2分别为10个月和14个月，首次缓解维持时间越短则预后越差。

患者诊断复发/难治时体能状态KPS评分≥70分的mPFS2与KPS评分＜70分的mPFS2相差30个月（40个月vs.10个月），mOS2分别为43个月和12个月，提示复发/难治时患者体能状态越差则预后越差。Pentsova等［13］研究表明，对初治HD-MTX有效的复发PCNSL患者，再次予以HD-MTX治疗仍有效，CR为71%，1年OS为78%。本文研究结果显示，MTX组的CR为11例（31.4%）、OR为51.4%，非MTX组CR为7例（24.1%）、OR为31%，两组CR和OR比较差异无统计学意义。MTX组和非MTX组mPFS2分别为19个月和11个月，相差8个月，两者差异具有统计学意义（P=0.037），而MTX组与非MTX组的mOS2分别为23个月和12个月，差异无统计学意义（P=0.073），表明首次复发/难治PCNSL患者挽救治疗继续予以HD-MTX为基础的治疗方案可能会提高患者的远期疗效。单因素分析结果显示，复发时有无症状、对一线治疗的反应性与患者的预后相关，但纳入多因素分析时未显示其对患者预后有价值，考虑与回顾性研究具有一定局限性，且收集的样本量较少有关。PCNSL多为老年患者，且大多化疗药物对肾功能有损害，故将eGFR纳入分析中，发现eGFR正常患者的mPFS2为12个月，异常者mPFS2为9个月，差异无统计学意义。

综上所述，复发/难治时PCNSL患者KPS评分、PFS1和挽救治疗方案是影响预后的独立因素。KPS评分≥70分较KPS评分＜70分的患者具有更长的PFS。PFS1≥1年的患者较PFS1＜1年的患者具有更长的PFS。首次复发/难治PCNSL患者挽救治疗继续给予HD-MTX为基础的治疗方案可能会提高患者的远期疗效。