进展期非小细胞肺癌抗血管生成治疗进展*

王中泰 吴芳 颜彬桔 屈晶晶 张永昌 杨农

原发性支气管肺癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均位居第一，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总病例数近85%［1］。目前，针对NSCLC的第三代细胞毒性药物的发展局限于更好的耐受性和更轻的不良反应，疗效进步较为有限，总生存期（overall survival，OS）不足1 年，客观缓解率（objective response rate，ORR）仅30%［2］。因此，如何在化疗基础上进一步提高疗效，延长NSCLC患者OS成为目前抗肿瘤治疗的研究方向。血管生成指从已形成的血管基础上新生成血管，是抗肿瘤治疗的重要治疗靶点［3］。在晚期NSCLC领域抗血管生成治疗已开展了大量探索，按药物靶点及作用机制分为两类：以血管生成为靶点的单克隆抗体和抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine ki⁃nase inhibitor，TKI）。前者包括贝伐珠单抗和雷莫芦单抗，在临床上已有广泛研究和应用（表1），其作用机制见图1，而抗血管生成TKI的临床应用尚在探索中。本文将对NSCLC抗血管生成的治疗策略进行探讨。

1 贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是特异性靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的人源化单克隆抗体，其联合治疗模式在临床上已广泛应用，联合药物主要包括细胞毒化疗药物和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor recep⁃tor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）。

1.1 贝伐珠单抗联合化疗

ECOG 4599研究将纳入878例非鳞NSCLC患者随机分配至紫杉醇/卡铂或联合贝伐珠单抗（15 mg/kg）组。结果显示，联合组对比单独化疗组中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）延长近2个月，OS首次超过1年，ORR显著提升［4］。由此，贝伐珠单抗在2004年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为晚期NSCLC的一线用药。2009年有研究进一步将高剂量（15mg/kg）和低剂量（7.5 mg/kg）的贝伐珠单抗与单纯化疗进行对比，结果显示联合低剂量贝伐珠单抗在mPFS、ORR上更具优势［5］。有研究以中国NSCLC患者为研究对象，一线接受化疗联合贝伐珠单抗的人群中位OS（median OS，mOS）达24.3个月，较单纯化疗组延长近7个月（24.3个月vs.17.7个月），ORR也有显著提升。该研究结果优于以往以西方人群为研究对象的数据，展现出贝伐珠单抗在亚洲人群中的疗效［6］。近些年开展的多项研究结果，见表1。

贝伐珠单抗的维持治疗在多项研究中展现出较好的药物耐受性和疗效。有研究将贝伐珠单抗单药或联合培美曲赛维持进行疗效对比，结果显示联合维持治疗的mPFS显著提升［10］。有研究旨在寻找最佳维持治疗方案，然而两组mOS差异无统计学意义，仅在培美曲赛组略有PFS的提升［11］。

二线使用贝伐珠单抗在多项临床试验中表现出较好的耐受性和疗效。一项Ⅱ期临床研究中贝伐珠单抗二线联合化疗获得5.8个月的PFS，12.5个月的OS［12］。中国一项回顾性分析将贝伐珠单抗联合化疗一、二线疗效进行直接对比，结果显示一、二线治疗组中ORR分别为23.1%和5.0%（P=0.020），疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为84.6%和50.0%（P=0.001），然而OS无显著性差异（27.2个月vs.29.6个月，P=0.740）［13］。

跨线使用贝伐珠单抗在NSCLC中的证据尚不充分。有研究显示，跨线使用贝伐珠单抗仅为患者带来1个月的PFS和2.1个月的OS获益［14］。2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道的AvaALL（MO22097）研究未达到主要观察终点，次要观察终点PFS以及疾病进展时间（time to progression，TTP）的延长仅能提示贝伐珠单抗的跨线治疗有获益趋势［15］。

表1 贝伐珠单抗或雷莫芦单抗联合化疗治疗进展期NSCLC的临床研究

表1 贝伐珠单抗或雷莫芦单抗联合化疗治疗进展期NSCLC的临床研究（续表1）

▶图1 贝伐珠单抗和雷莫芦单抗的抑制作用以及内皮细胞中VEGF受体的作用机制

上述研究中≥3级药物不良反应主要集中在肺出血、高血压以及蛋白尿，部分患者的死亡也与出血相关的不良反应有直接联系。有研究报道最常见的≥3级的严重不良反应为肺栓塞28例（1%），≥3级的肺出血和出血的人数分别为15例（1%）和80例（4%）［16］。另个一项Ⅳ期研究中不良反应发生率为19.7%，≥3级的出血占4.1%［17］。基于脑出血风险，既往研究往往会排除脑转移的NSCLC患者。但随后的研究证实贝伐珠单抗治疗脑转移NSCLC患者的脑出血风险在可控范围内：PA⁃SPORT研究入组115例脑转移的NSCLC患者中发生≥2级的颅内出血患者未报道1例［18］。随后一项Meta分析显示，接受过贝伐珠单抗治疗的脑转移NSCLC患者发生4级颅内出血的概率仅为3.3%［19］。近期的BRAIN研究仅报道1例接受贝伐珠单抗治疗后发生脑出血的脑转移NSCLC患者［20］。

1.2 贝伐珠单抗联合EGFR-TKIs

贝伐珠单抗联合EGFR-TKIs策略的优越性在Ⅱ期临床试验（JO25567）研究中首次展现。研究招募154例EGFR突变型NSCLC患者，一线厄洛替尼联合贝伐珠单抗（EB组）相比单用厄洛替尼（E组）疗效显著提升，mPFS分别为16.4个月和9.8个月（P＜0.001）［15］。有研究显示，总体人群mPFS为13.8个月，1年PFS率为56.7%，其中36例T790M突变阳性患者mPFS和1年PFS率分别显著提升至16.0个月和72.4%［21-22］。基于上述研究，2016年6月欧盟批准贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于含EGFR突变的不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗。然而，在2018年ASCO会议上公布（JO25567）研究最新数据结果显示，两组PFS的显著差异并未转化为OS的差异（EB组：47个月，E组：47.7个月，P=0.327）。此外，一项单臂Ⅱ期临床研究评估了同为一代EGFR-TKIs的吉非替尼与贝伐珠单抗的联合治疗疗效。主要观察终点1年PFS为56.7%，24例19外显子缺失突变人群mPFS获益更显著（18.0个月vs.9.4个月）［23］。有关贝伐珠单抗联合EGFR-TKIs二线和维持治疗的研究，见表2。

表2 贝伐珠单抗或雷莫芦单抗联合EGFR-TKIs治疗进展期NSCLC的临床研究

表2 贝伐珠单抗或雷莫芦单抗联合EGFR-TKIs治疗进展期NSCLC的临床研究（续表2）

1.3 贝伐珠单抗联合免疫检查点抑制剂

贝伐珠单抗联合免疫检查点抑制剂阿特珠单抗应用于肾细胞癌已表现出较好的疗效和安全性［27］，而在NSCLC领域中，正在开展的IMpower150（NCT02366143）研究计划入组1 200例未接受化疗的非鳞NSCLC患者，旨在比较阿特珠单抗联合化疗或贝伐珠单抗或三药联合的疗效和安全性。

2 雷莫芦单抗

雷莫芦单抗是特异性靶向血管内皮生长因子VEGF受体-R2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR2）的抗血管生成单克隆抗体，分别于2014、2015年被FDA批准作为进展期胃癌、胃食管连接部癌和转移性结直肠癌的一线治疗用药。

2.1 雷莫卢单抗联合化疗

雷莫卢单抗联合化疗的一线治疗在2014年一项Ⅱ期临床研究中初步展现疗效，40例入组的进展期NSCLC患者接受雷莫卢单抗联合紫杉醇/卡铂，mPFS和OS分别为7.85个月和16.9个月［28］。然而另一项Ⅱ期研究中，入组的140例患者一线接受雷莫卢单抗联合化疗未获得显著的PFS和ORR获益［29］。

随后的Revel研究为雷莫卢单抗用于晚期NSCLC的二线治疗提供依据：入组的1 825例一线化疗失败的晚期NSCLC患者接受多西他赛单药或联合雷莫芦单抗，结果显示mOS和mPFS分别为10.5个月和9.1个月，相比单纯化疗组均延长了近1.5个月。两组中因不良反应死亡和≥3级肺出血的发生率无差异，展现出雷莫卢单抗可控的不良反应［30］。基于该项研究，2014年雷莫芦单抗被FDA批准用于转移性NSCLC的二线治疗。

2.2 雷莫卢单抗联合EGFR-TKI

正在进行的RELAY（NCT02411448）研究旨在评估EGFR突变型的进展期NSCLC患者（不包含EGFR T790M突变患者）一线使用雷莫卢单抗联合厄洛替尼的疗效及安全性。研究分为A、B两部分，将分别评估联合治疗的剂量限制性不良反应和疗效。研究预计于2021年8月完成，其结果值得期待［31］。

3 抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂

3.1 索拉非尼

索拉非尼是以VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、RET、FLT-3、RAF以及c-KIT为靶点的抗肿瘤细胞增殖与血管生成的酪氨酸激酶抑制剂，已获FDA批准用于治疗进展期肾细胞癌、不可手术切除的肝细胞癌以及局部复发或转移的甲状腺癌。然而，在一项Ⅲ期临床研究中，索拉菲尼并未给NSCLC患者带来显著的生存获益［32］。近期开展的MISSION研究将索拉非尼单药用于三线治疗后的晚期NSCLC患者［33］。相比安慰剂组，索拉非尼组的PFS、TTP、ORR均有明显获益，然而OS无明显延长［34］。

3.2 舒尼替尼

舒尼替尼是靶向VEGFR-2、PDGFR-β、CSF1R、FLT-3、RET、C-KIT以及FGFR的酪氨酸激酶抑制剂。2012年1项Ⅲ期临床研究对比厄洛替尼联合舒尼替尼或安慰剂在治疗后的晚期NSCLC患者的疗效［35］。结果显示PFS、ORR有明显改善，然而并未带来OS的获益。同样，近期开展的CALGB（30607）研究对比舒尼替尼与安慰剂在换药维持治疗中的疗效差异。结果显示，PFS在舒尼替尼组中获益（4.3个月vs.2.8个月，P＜0.001），但总生存时间依旧无明显改善。

3.3 尼达尼布

尼达尼布为一种靶向VEGFR-1，-2，-3，PDG⁃FR-α/β，FGFR-1，2，3的三重酪氨酸酶抑制剂。在LUME-Lung1研究中，二线接受多西他赛联合尼达尼布的肺腺癌患者对比联合安慰剂的患者OS延长2.3个月［36］。基于该项研究，2014年尼达尼布获欧盟批准用于进展期或转移性肺腺癌的二线治疗。

3.4 安罗替尼

安罗替尼是以VEGF、PDGFR和FGFR等血管生成因子为靶点的新型小分子多靶点TKI。在1项Ⅱ期临床研究中，经多线治疗失败的晚期NSCLC患者接受安罗替尼治疗相比安慰剂组，PFS延长3.6个月（4.8个月vs.1.2个月，P＜0.001），未出现不可耐受的不良反应［37］。近期Han等［38］报告的一项Ⅲ期临床研究的结果引起广泛关注。该研究共纳入439例既往至少接受两次化疗的晚期NSCLC患者，随机接受安罗替尼或安慰剂治疗。结果显示，安罗替尼组主要观察终点OS显著延长（9.6个月vs.6.3个月，P=0.002），PFS、ORR及DCR均有明显改善，不良反应发生率与对照组相近，使安罗替尼有望成为NSCLC三线治疗的标准用药，见表3。

表3 抗血管生成TKI药物一、二线治疗进展期NSCLC的临床研究

3.5 阿帕替尼

阿帕替尼是中国自主研发的新型小分子TKI，通过靶向VEGFR-2发挥抗血管生成作用，已获得国家食品药品监督管理局批准用于中国晚期胃癌的二线治疗。近年来，阿帕替尼应用于晚期NSCLC的报道也陆续出现。有报道2例晚期NSCLC患者接受阿帕替尼同步放射治疗后均获得明显缓解，不良反应未明显增加［39］。一项回顾性研究分析28例多线治疗失败的NSCLC患者服用阿帕替尼的疗效和安全性，结果显示ORR和DCR分别达到26%和93%［40］。此外，有研究将阿帕替尼作为三线或以上治疗EGFR野生型的晚期NSCLC，同样也获得了较好的疗效［41］。

4 展望

抗血管生成治疗在NSCLC靶向治疗领域中已历经多年的发展，未来进一步提高抗血管生成治疗疗效的道路在于联合治疗：贝伐珠单抗与化疗的联合成功突破了单纯化疗为NSCLC患者带来的生存获益极限，而在（JO25567）研究中通过与厄洛替尼联合治疗将PFS进一步提升至16个月，该结果远超预期，提示“A+T”发挥出“1+1＞2”的效果。然而“A+T”的具体增效机制究竟为何，这一问题对于今后抗血管生成药物如何通过联合治疗发挥最大作用至关重要。VEGF和EGFR通路存在功能上的联系，联合抑制EGFR和VEGF信号通路可产生协同的抗肿瘤效应。然而，两条重要的信号通路具体存在怎样的联系，是否存在共同的下游信号通路亟需探索。此外，致命的不良反应也是上述研究失败的原因之一，部分患者因不可耐受的不良反应永久停药，错失进一步获得临床获益的机会。因此，如何尽可能降低抗血管生成治疗不良反应，提高患者生存质量，使患者获益最大化同样也是未来努力的方向。