腰椎滑脱全麻手术后舒芬太尼复合氟比洛芬酯镇痛对患者胃肠功能的影响及机制

王浩，姜苏，闫俊，单阳阳，刘洪涛

(1中国医科大学附属盛京医院，沈阳110004;2兰州大学第一医院)

全身麻醉(简称全麻)术后常伴有不同程度的胃肠功能紊乱，术后胃肠功能障碍除与急性疼痛有关外，阿片类镇痛药物也是其诱发因素之一[1,2]。舒芬太尼镇痛强度大，对心血管、呼吸系统影响较小，广泛用于术后镇痛。还有研究指出，舒芬太尼静脉镇痛对胃肠功能的影响较小且不良反应轻[3]。氟比洛芬酯是一种新型的非甾体类解热镇痛抗炎药，具有靶向镇痛及不影响患者麻醉苏醒的特点，常用于术后急性疼痛的治疗。阿片类药物复合非甾体类抗炎镇痛药是目前临床上广泛使用的镇痛模式，但其对胃肠功能的影响目前仍不清楚。本研究探讨舒芬太尼复合氟比洛芬酯术后镇痛对患者全麻手术后胃肠功能的影响及其机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年10月～2017年10月于中国医科大学附属盛京医院择期行全麻手术的腰椎滑脱患者60例，男26例、女34例，年龄35～65(52±10)岁，体质量50～80(69±10)kg。纳入标准：①腰椎滑脱拟行全麻手术治疗；②肝肾功能正常；③ASA分级Ⅰ～Ⅱ级。排除凝血功能异常、近3个月服用镇痛药物以及有慢性便秘史、实验药物过敏史、消化道溃疡及胃肠手术史的患者。将60例患者随机分为舒芬太尼组、氟比洛芬酯组、舒芬太尼+氟比洛芬酯组，每组20例。三组性别构成比、年龄、体质量等一般资料均具有可比性。本研究通过中国医科大学附属盛京医院医学伦理委员会审核，患者及其家属均知情同意。

1.2 麻醉方法 三组麻醉前10 min静脉注射盐酸戊乙奎醚0.5 mg，入室后采用多功能监护仪连续监测心电图、心率、血压、有创动脉血压、血氧饱和度。麻醉诱导：静注舒芬太尼0.3 μg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、氯化琥珀酰胆碱1.5 mg/kg，可视喉镜下气管插管并连接麻醉机行容量控制机械通气，调节潮气量和呼吸频率维持PETCO235～45 mmHg。麻醉维持：吸入1%～2%七氟醚+50%N2O，静脉泵注右美托咪定0.5 μg/(kg·h)，并间断静脉注射顺式苯磺酸阿曲库铵0.1 mg/kg、舒芬太尼0.1 μg/kg，根据术中血流动力学的波动随时调整麻醉深度。三组常规进行腰椎滑脱植骨融合手术。手术结束前30 min停止泵注右美托咪定，静脉给予盐酸雷莫司琼5 μg/kg并行负荷镇痛：舒芬太尼组静脉滴注舒芬太尼0.15 μg/kg，氟比洛芬酯组静脉滴注氟比洛芬酯1.5 mg/kg，舒芬太尼+氟比洛芬酯组静脉滴注舒芬太尼0.1 μg/kg+氟比洛芬酯1 mg/kg。三组均将实验药物溶于生理盐水并配置于10 mL注射器中，用TCIⅠ型注射泵在10 min内静脉恒速泵入。待患者意识完全清醒后开启自控静脉镇痛泵，镇痛不足时均采用氟比洛芬酯50 mg行补救镇痛，术毕48 h停用镇痛泵。

1.3 相关指标观察 ①胃肠功能恢复相关指标：第1次肠蠕动时间(手术结束后每隔2 h用听诊器听诊患者腹部，记录肠鸣音或患者自觉腹部肠蠕动感的出现时间)，排气、排便时间，耐受固体食物时间(术后6 h后嘱患者每隔2 h尝试进食，当患者能正常进食固体食物且无明显恶心、呕吐的时间)。②血浆胃动素(MTL)水平；三组分别于术前(T0)、术毕即刻(T1)、术后18 h(T2)、术后42 h(T3)采集静脉血2 mL，置于混有抑肽酶及乙二胺四乙酸二钠的采血管中，混匀后4 ℃条件下3 500 r/min离心15 min，分离血浆于-20 ℃冰箱保存。采用放免法按试剂盒(沈阳尚耀科技有限公司)检测血浆MTL水平。③不良反应：记录患者恶心呕吐、呼吸抑制及严重嗜睡等不良反应发生情况。

2 结果

本研究共纳入60例患者，最终58例完成实验，其中舒芬太尼组有1例因术后额外使用其他镇痛药物，舒芬太尼+氟比洛芬酯组有1例因术中出血量较多而被剔除。

2.1 三组胃肠功能恢复相关指标比较 氟比洛芬酯组和舒芬太尼+氟比洛芬酯组第1次肠蠕动时间、排气时间、排便时间及耐受固体食物时间均短于舒芬太尼组，舒芬太尼+氟比洛芬酯组耐受固体食物时间短于氟比洛芬酯组(P均<0.05)。见表1。

表1 三组胃肠功能恢复相关指标比较

注：与舒芬太尼组比较，*P<0.05；与氟比洛芬酯组比较，#P<0.05。

2.2 三组各时间点血浆MTL水平比较 三组T1、T2时间点血浆MTL水平均低于同组T0时间点，舒芬太尼组T3时间点血浆MTL水平低于T0时间点，氟比洛芬酯组T3时间点血浆MTL水平高于T0时间点(P均<0.05)。舒芬太尼+氟比洛芬酯组T4时间点血浆MTL水平与T0时间点比较差异无统计学意义。三组T0、T1时间点血浆MTL水平比较差异均无统计学意义。氟比洛芬酯组和舒芬太尼+氟比洛芬酯组T2、T3时间点血浆MTL水平均高于舒芬太尼组，但氟比洛芬酯组升高更明显(P均<0.05)。见表2。

表2 三组各时点血浆MTL水平比较

注：与同组T0时间点比较，*P<0.05；与舒芬太尼组同时间点比较，#P<0.05；与氟比洛芬酯组同时间点比较，△P<0.05。

2.3 三组不良反应发生率比较 舒芬太尼组术后发生恶心呕吐8例(42.1%)，氟比洛芬酯组为5例(25.0%)，舒芬太尼+氟比洛芬酯组为2例(10.5%)；舒芬太尼+氟比洛芬酯组恶心呕吐发生率明显低于舒芬太尼组及氟比洛芬酯组(P均<0.05)。三组均未发生呼吸抑制、严重嗜睡等不良反应。

3 讨论

正常的胃肠功能受中枢神经系统、内分泌系统、肠道内源性神经系统以及炎症反应等多因素的影响[4]。急性术后疼痛是影响胃肠功能恢复的重要因素，为了避免疼痛反应干扰实验结果，本研究参照以往文献计算舒芬太尼与氟比洛芬酯的等效剂量[5,6]，并且通过预实验确定各组镇痛药物的使用剂量。此外，腹部手术对胃肠道的牵拉会引起肠道水肿，并且激活肠道内源性神经系统。因此为了排除胃肠道疾病及手术本身对实验结果的影响，提高研究结果的可靠性，本研究选择非胃肠手术的脊柱手术患者为研究对象。

MTL是消化间期由肠道Mo细胞分泌的一种脑肠肽，其主要作用为增强胃肠动力，保护胃肠功能[7]。MTL为一种生理性的促胃肠动力激素，主要通过作用于消化道平滑肌上的胃动素受体，增加移行性复合运动(MMC)，其中以MMC Ⅲ期运动最为重要，可促进胃肠蠕动[8]。功能性消化不良的患者血浆及胃黏膜组织MTL表达明显下降，与患者胃肠功能紊乱密切相关[9]。Sanger等[10]研究发现，胃动素释放药物能够提高血浆MTL水平，从而改善胃肠功能障碍患者的临床症状。Broad等[11]通过比较不同促胃肠动力药对人体胃组织的影响，发现MTL受体激动剂具有较强的促胃肠动力作用，能够加快胃排空。MTL加强胃肠动力的机理可能是：在胃肠道神经肌肉接头处，MTL可促进突触前膜乙酰胆碱的释放；在肠道内源性神经系统中，MTL可直接增加支配胃肠收缩的迷走神经传入冲动[12]。本研究结果显示，三组T1、T2时间点血浆MTL水平均低于同组T0时间点，表明即使患者接受的是非胃肠道手术，其术后胃肠功能同样会受到麻醉影响。本研究舒芬太尼+氟比洛芬酯组T2、T3时间点血浆MTL水平均高于舒芬太尼组，提示舒芬太尼复合氟比洛芬酯镇痛可引起术后血浆MTL水平升高。阿片类药物与肠道内源性神经系统中的阿片受体结合，促进细胞膜上K+内流，同时抑制突触部位的Ca+通道，抑制兴奋性运动神经元的功能，从而抑制平滑肌收缩，导致胃肠功能障碍[13]。胃肠道存在与中枢神经系统相似的阿片受体及内源性阿片肽，当外源性的阿片类药物进入体内后，除作用于中枢神经系统发挥镇痛作用外，同时可激动肠道内源性神经系统中的阿片受体，抑制中间神经元以及黏膜下神经丛中分泌型神经元的分泌功能[13]。赵军等[14]发现，鞘内注射小剂量纳洛酮可逆转阿片类药物所引起的MTL水平下降。结合本研究结果，我们认为阿片类药物是引起血浆MTL水平下降的重要因素。因此，阿片类药物复合非甾体类抗炎镇痛药时，由于后者部分弥补了前者的镇痛效应，减少了阿片类药物的使用量，从而减弱了阿片类药物对胃肠功能的抑制作用[15]。

本研究结果显示，与舒芬太尼组比较，舒芬太尼+氟比洛芬酯组术后血浆MTL水平升高的同时其胃肠功能恢复时间显著缩短，表明血浆MTL水平升高可能是阿片类药物复合非甾体类抗炎镇痛药物促进胃肠功能恢复的机制之一。本研究结果显示，舒芬太尼+氟比洛芬酯组恶心呕吐发生率明显低于舒芬太尼组及氟比洛芬酯组，可能与复合镇痛患者术后血浆MTL水平有关。生理剂量的MTL可调节胃排空和小肠收缩，起到“肠道清洁夫”的功能，而超生理剂量的MTL可引起肠道强烈的不规律收缩，打破正常的胃肠节律，诱发胃肠道平滑肌痉挛，出现恶心、呕吐等不适[16]。王东昕等[17]研究发现，高水平血清MTL水平与腹腔镜手术后患者恶心呕吐的发生密切相关。Sanger等[18]研究发现，低水平MTL可以通过影响迷走神经通路的功能，促进胃肠排空，缓解恶心症状。近年来研究表明，MTL除参与消化道的正常运动外，也是人体饥饿感觉形成的重要因素。MTL引起的胃肠道MMC Ⅲ期运动作为一种饥饿信号传递到中枢，形成饥饿感觉，从而引发进食活动[19]。本研究舒芬太尼组患者血浆MTL水平较低，恶心呕吐发生率较高，可能与舒芬太尼本身会刺激中枢延髓极后区呕吐中枢，从而引发恶心呕吐有关。本研究氟比洛芬酯组血浆MTL水平高于其他两组，高水平血浆MTL可能导致恶心呕吐，会阻碍患者早期进食，不利于胃肠功能的恢复。而舒芬太尼+氟比洛芬酯组术后血浆MTL水平变化更接近于生理水平，虽然复合使用了舒芬太尼，但其恶心呕吐的发生率并未增加，说明围术期接近生理范围的血浆MTL水平不仅能促进术后胃肠功能的尽快恢复，而且有利于减少患者恶心呕吐等不良反应的发生。

综上所述，舒芬太尼复合氟比洛芬酯术后镇痛有助于腰椎滑脱患者全麻手术后胃肠功能的恢复，安全性较高，其机制可能与其可使MTL水平维持在生理范围内有关。