射波刀治疗局部晚期非小细胞肺癌的生存及预后影响因素分析

李喜米，张高高

世界卫生组织最近资料显示，全球肺癌死亡率为31.2/10万，我国肺癌死亡率为10.1/10万，为癌症死亡的第1位［1］。肺癌的病理类型分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌 （non－small cell lung cancer，NSCLC），其中非小细胞肺癌占肺癌的80%。而非小细胞肺癌主要包括鳞癌、腺癌、大细胞肺癌，分别占肺癌的 40%、25%、15%［2］。 目前Ⅰ、Ⅱ期非小细胞肺癌仍以手术治疗为主，且手术治疗效果最为肯定，Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌，以及无手术适应证的患者如高龄、合并心肺功能障碍者及拒绝手术者需以内科综合治疗为主［3］，放射治疗是局部晚期非小细胞肺癌局部治疗的最佳治疗手段，随着放疗技术的不断发展尤其是射波刀治疗系统的发明，局部晚期非小细胞肺癌的放射治疗效果已经可以与手术相媲美［4］。射波刀治疗系统是近些年新兴的四维立体定向放疗系统，具有高度精确、可实时追踪、大分割等优势，其疗效是否优于常规放疗以及其最优分割剂量均尚未形成定论，仍需进一步研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集笔者所在中心2013年8月—2015年8月所有接受射波刀治疗的NSCLC患者信息，并挑选分期为Ⅲa、Ⅲb期者共120例，此分期严格按照UICC标准进行。其中男69例，女51例。采用支气管镜或CT引导下穿刺明确病理类型，分出腺癌46例，鳞状细胞癌50例，大细胞癌15例，因无法穿刺或拒绝穿刺等原因导致病理不明确者9例。年龄42～87岁，平均64.5岁。肿瘤GTV体积1.34 cm3～915.333 cm3，中位体积 80.8 cm3，且与主支气管及支气管树之间的距离均＞1 cm。入组患者均未接受手术治疗；72例患者接受2周期GP方案诱导化疗，30例患者接受2周期DP方案诱导化疗，18例患者未接受化疗；中位随访时间32个月。

1.2 治疗方法所有患者均采用由美国Accuracy公司生产的第三代射线立体定向放射外科治疗系统（射波刀）实施放疗。32例患者采用呼吸同步追踪术，在 CT引导下将1～4枚纯金颗粒（fiducial）植入肿瘤内部或周边，一般金标植入1 W后进行CT扫描定位，计划靶区（PTV）为肿瘤体积（GTV）在 X、Y、Z 轴方向分别外放3 mm、4 mm、5 mm。88例患者采用椎体追踪技术使用真空袋将患者体位固定后行CT扫描定位，计划靶区（PTV）为肿瘤体积（GTV）在X、Y、Z轴方向分别外放6 mm、6 mm、8 mm。因为肺底部较肺尖活动度大，肺尖部可适当减小外放距离，肺底部可适当增大外放距离，CT断层厚度均为1.25 mm，均需勾画双肺及胸腔内重要器官。处方剂量给至76%～88%的等剂量线 （中位80%的等剂量曲线），选择80～150个非共同面的射线束以获得更好的剂量分布。

1.3 统计学方法SPSS 21.0软件进行统计学分析，使用寿命表法分析以射波刀治疗为主的局部中晚期NSCLC患者的寿命情况并做出生存曲线图。选择可能影响患者生存时间的9个因素，使用Cox回归模型做生存分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 以射波刀治疗为主的局部晚期NSCLC患者的生存分析入组120例，其中8例失访，实际共回访112例。根据电话回访每个入组者的现况，判断患者接受治疗后的生存时间，其中生存时间最长者为40个月，最短者为1个月，以6个月为组距分组，定义死亡为阳性事件，进行寿命表绘制，得出Ⅲa、Ⅲb期NSCLC患者自接受治疗后1年生存率为34%，2年生存率为27%，3年生存率为27%，中位生存时间为11.9个月（表1），累积生存曲线（图1）可见曲线与生存率等于0.2的曲线不相交。

2.2 Cox回归模型分析射波刀治疗肺癌患者的影响因素单变量检验结果，4个变量 “size”（肿瘤大小）、“gender”（性别）、“pathology”（病理类型）、“SD”（单次剂量）差异有显著性意义（P＜0.05），且 4个变量的回归系数均大于0，即相对危险度大于1。综合上述，4个自变量的模型估计，肿瘤体积较大的患者死亡的危险性高；接受治疗的女性患者较男性生存率高；鳞癌较腺癌有更好的治疗效果；单次剂量越大，死亡风险越高。见表2、图2。

表 1 Ⅲa、Ⅲb期NSCLC患者寿命表

表 2 多种影响因素相关性的参数估计

图 1 Ⅲa、Ⅲb期NSCLC患者生存曲线

图 2 射波刀治疗肺癌患者的生存曲线

3 讨论

目前手术切除仍然是早期NSCLC的最主要治疗手段，且治愈率可达80%，5年生存率超过60%［5］。所以早发现、早诊断、早治疗是肺癌治疗的关键所在。但由于大多数患者发现肿瘤时已经处于晚期，丧失了手术机会，且老年NSCLC患者自身条件是否能够耐受手术尚需评估，故对于无法手术切除的肺癌，放疗可明显增加局部控制率，对于骨转移及其他部位转移者也是一种尚可接受的治疗手段［6］。有研究表明，常规放疗照射癌组织时，正常组织接受量较大，且治疗单次剂量小，生物剂量小，治疗时间长等导致了局部肿瘤控制率低，复发率高，Ⅲa、Ⅲb的NSCLC患者经常规直线加速器治疗后，中位生存期为10个月；2年生存率，10%～15%；5年生存率 5%［7，8］。

射波刀又称立体定向外科治疗系统，是由机器人操作的半自动化现代放射治疗装备，精度可达到1 mm以下，具有实时图像引导系统，精确肿瘤细胞，大大减少了对正常组织的损伤，使得放疗并发症发生率大幅度下降，提高患者的生活质量，降低了患者对于放射治疗的排斥力度［9］。它有着新型的非等中心、非共面、非聚焦的治疗模式，使得放疗医师可以更加灵活地提高靶区剂量，缩短总治疗时间，提高生物剂量。笔者回访患者射波刀治疗后情况发现，较普通直线加速器，射波刀治疗后的患者有较好的生存率，且患者治疗后的中位生存时间延长。

笔者对可能影响射波刀治疗的因素也做了分析，分别收集患者的处方剂量、放疗次数、单次剂量、生物有效剂量、肿瘤大小、性别、年龄、肿瘤分期及病理分型等资料，制作了Cox回归模型，模型显示经射波刀治疗的患者，生存时间与肿瘤大小、性别、病理类型、SD单次剂量之间的关系较为密切。4个指标相对危险度均大于1，肿瘤体积指标说明肿瘤越大者死亡风险越高，也就是说T分期越晚，患者死亡风险越高，这与国内许多研究的结果相符合［10］，Alexander［11］报道，淋巴结体积和原发瘤体积大小均与局部控制率和生存率有关；性别指标说明男性的死亡风险要大于女性；病理类型指标说明腺癌患者比鳞癌患者死亡风险高，这可能与大多数报道［12，13］认为的鳞癌对放射治疗较为敏感相关；单次剂量指标表明，越小剂量的单次剂量拥有越长的生存时间，这与单次大剂量增加生存率的结论是相反的［14，15］，分析原因可能与入组患者肿瘤大小相关，肿瘤大者的单次剂量必定大于肿瘤体积较小者，使笔者得出单次剂量越大者死亡风险越大的结论，但具体原因，还有待于进一步更加严谨和有针对性地试验验证。

综上所述，肿瘤大小及照射使用的单次剂量是影响治疗的关键因素，其次女性鳞癌患者会有更加理想的预后效果。对于目标人群定期体检，及早发现疾病，并第一时间治疗仍然是治疗肿瘤的重中之重；认真严格的筛选患者基本条件，可以更高效的分配医疗资源，使射波刀治疗效果最大化；如何使用最有效的单次剂量是医务工作者应该关注的主要问题。