胸腺五肽联合含利福喷丁化疗方案治疗肺结核的临床疗效及其对细胞免疫功能、炎性因子的影响

黄彩转，吴丽群，黄远江，周云

肺结核是一种慢性传染性肺疾病，由结核杆菌感染所致，主要临床表现为咳嗽、咳痰等。近年来随着异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等一线抗结核药物广泛应用及其不良反应、耐药情况增多，二线抗结核药物如利福喷丁、左氧氟沙星等在临床应用逐渐增多［1］。利福喷丁是一种新型的半合成利福霉素类抗生素，具有吸收快、不良反应较少、t1/2较长等优势［2］。胸腺五肽是一种免疫增强剂，可提高机体对结核杆菌的抵抗能力，与抗结核药物具有协同作用［3］。本研究旨在探讨胸腺五肽联合含利福喷丁化疗方案治疗肺结核的临床疗效及其对细胞免疫功能、炎性因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月—2017年9月海南医学院第二附属医院收治的肺结核患者98例，均符合肺结核诊断标准［4］，且痰涂片阳性。排除标准：（1）合并严重心、肝、肾等重要脏器疾病者；（2）对本研究所用药物过敏者；（3）存在精神障碍者；（4）长期服用免疫制剂者。根据随机分组设计将所有患者分为对照组和观察组，每组49例。对照组患者中男19例，女30例；年龄62～86岁，平均年龄（72.9±7.5）岁；病程2～5年，平均病程（3.1±0.8）年。观察组患者中男20例，女29例；年龄61～88岁，平均年龄（73.5±8.1）岁；病程2～6年，平均病程（3.4±0.9）年。两组患者性别（χ2=0.043）、年龄（t=0.0381）、病程（t=1.744）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经海南医学院第二附属医院伦理委员会审核批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组患者采用含利福喷丁化疗方案进行治疗：异烟肼（安徽仁和药业有限公司生产，国药准字H34020788）0.3 g/次，1次/d；吡嗪酰胺（江苏永大药业有限公司生产，国药准字H32024490）1.25 g/次，1次/d；乙胺丁醇（长春迪瑞制药有限公司生产，国药准字H22022127）0.75 g/次，1次/d；利福喷丁（四川明欣药业有限责任公司生产，国药准字H10840004）0.6 g/次，2次/周。观察组患者在对照组基础上加用胸腺五肽（海南中和药业股份有限公司生产，国药准字H20052528）治疗，胸腺五肽1 mg加入10%葡萄糖注射液250 ml静脉滴注，1次/d。2个月为1个疗程，两组患者均连续治疗3个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 比较两组患者临床疗效，临床疗效判定标准［5］：临床症状完全消失，痰涂片阴性，影像学检查显示病灶完全吸收判定为治愈；临床症状基本消失，痰涂片阴性，影像学检查显示病灶吸收明显判定为显效；临床症状有所减轻，痰涂片阴性，影像学检查显示病灶有所吸收判定为有效；临床症状、痰涂片及影像学检查均无明显改变判定为无效。

1.3.2 病灶吸收情况 通过胸片或CT检查评估两组患者入院时及治疗后病变范围，病变范围为所有病灶相加后占有的肺野数。病灶吸收情况判定标准：以病灶吸收≥原病灶直径1/2判定为显著吸收；以病灶吸收＜原病灶直径1/2判定为吸收；以病灶未吸收判定为无变化；以病灶扩散判定为恶化。

1.3.3 痰菌转阴率 比较两组患者治疗1、3、6个月痰菌转阴率，痰菌转阴标准［6］：治疗期间每个月复查痰涂片2次，连续2个月痰菌阴性且未复阳。

1.3.4 细胞免疫功能指标 分别于治疗前后抽取两组患者外周静脉血4 ml，采用美国BD FACSAria Ⅲ流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群，包括细胞分数、细胞分数、细胞分数及细胞比值。

1.3.5 炎性因子 分别于治疗前后抽取两组患者清晨空腹静脉血4 ml，3 000 r/min离心15 min（离心半径10 cm），分离血清并置于-80 ℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附试验检测白介素10（IL-10）、干扰素γ（IFN-γ）、转化生长因子β1（TGF-β1），试剂盒均购自美国R&D公司。

1.3.6 不良反应 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括肝功能异常、胃肠道反应、头晕、发热等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x ±s）表示，组间比较采用成组t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料分析采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=5.995，P=0.011，见表1）。

2.2 病灶吸收情况 观察组患者病灶吸收情况优于对照组，差异有统计学意义（u=3.235，P=0.001，见表2）。

2.3 痰菌转阴率 观察组患者治疗1、3、6个月痰菌转阴率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.5 炎性因子 治疗前两组患者血清IL-10、IFN-γ、TGF-β1水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者血清IL-10、TGF-β1水平低于对照组，血清IFN-γ水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。2.6 不良反应发生率 观察组患者治疗期间不良反应发生率为12.8%（5/49），低于对照组的30.8%（12/49），差异有统计学意义（χ2=4.627，P=0.031，见表6）。

表1 两组患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 两组患者病灶吸收情况比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of focal absorbing state between the two groups

表3 两组患者治疗1、3、6个月痰菌转阴率比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of sputum negative conversion rate between the two groups 1 month，3 and 6 months after treatment

表4 两组患者治疗前后细胞免疫功能指标比较（x±s）Table 4 Comparison of index of cellular immune function between the two groups before and after treatment

表5 两组患者治疗前后血清炎性因子水平比较（x±s，ng/L）Table 5 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

表6 两组患者治疗期间不良反应发生情况（例）Table 6 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 讨论

肺结核是一种慢性传染性疾病，多发于老年人及免疫力低下者，主要侵犯肺组织而引发呼吸系统症状，部分患者可形成肺部空洞［7］。近年来肺结核发病率不断升高，一线抗结核药物不良反应较大、患者依从性较差，且由于其广泛应用及抗结核作用位点突变而导致耐多药菌株产生，进而影响肺结核治疗效果［8］。

利福喷丁是利福平衍生物，其主要结构是利福霉素，对结核杆菌具有较强的抑制和杀灭作用，其药效是利福平的2～10倍［9］。利福喷丁的主要药理机制是与细菌RNA多聚酶结合而影响磷酸酯链形成，进而抑制细菌RNA合成，阻断RNA转录，抑制DNA与蛋白质合成，进而达到抗菌目的；另外，其对原核细胞多聚酶具有高度选择性，而肺结核分枝杆菌对利福喷丁较敏感［10］。利福喷丁经口服用后吸收较快，6～8 h可达到高峰浓度，均匀分布于患者体液及全身组织中，t1/2长达12 h，与血清蛋白结合率高达98%～99%［11］。

胸腺五肽是由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸5种氨基酸组成，其主要有效成分是胸腺α1［12］。有研究表明，胸腺五肽与胸腺生成素Ⅱ均有类似活性，可调节机体T淋巴细胞发育、分化及成熟，改善免疫低下、自身免疫系统疾病、胸腺免疫低下等情况，进而增强机体免疫功能［13］。胸腺五肽与结核分枝杆菌具有类似抗原，故其可加强抗结核药物治疗效果。

本研究结果显示，观察组患者临床疗效和病灶吸收情况优于对照组，治疗1、3、6个月痰菌转阴率高于对照组，提示胸腺五肽联合含利福喷丁化疗方案治疗肺结核临床疗效确切，能有效促进肺部病灶吸收，提高痰菌转阴率。分析原因可能如下：胸腺五肽可通过激活T淋巴细胞而增强机体免疫功能，与含利福喷丁化疗方案联合可进一步抑制和杀灭结核分枝杆菌，促进患者康复。T淋巴细胞是反映细胞免疫功能的重要指标，而细胞免疫又是肺结核的主要免疫保护机制，故通过监测T淋巴细胞指标可反映机体免疫状态及预测肺结核化疗效果［14］。本研究结果显示，治疗后观察组患者细胞分数、细胞分数、细胞分数及细胞比值均高于对照组，提示胸腺五肽联合含利福喷丁化疗方案可有效提高肺结核患者细胞免疫功能。

结核病免疫通常被认为是由T淋巴细胞介导，巨噬细胞和其他免疫细胞参与，通过细胞因子传递信号完成的免疫反应过程。IL-10属于Th2型细胞因子，可抑制树突状细胞成熟，参与体液免疫反应，诱导免疫耐受。IFN-γ属于Th1型细胞因子，可促进T淋巴细胞增殖，活化巨噬细胞，与结核病保护性免疫反应有关。既往研究表明，肺结核患者IL-10水平升高，而IFN-γ水平降低，提示肺结核患者保护性免疫反应减弱［15］。TGF-β1是一种免疫抑制剂，可抑制T淋巴细胞增殖及促进结核分枝杆菌生长。有研究表明，TGF-β1与结核病活动性变化有关［16］。本研究结果显示，观察组患者治疗后血清IL-10、TGF-β1水平低于对照组，血清IFN-γ水平高于对照组，提示胸腺五肽联合含利福喷丁化疗方案能有效降低肺结核患者血清炎性因子水平。笔者推测胸腺五肽联合含利福喷丁化疗方案可能通过促进IFN-γ上调及IL-10、TGF-β1下调而恢复机体Th1/Th2平衡，进而增强机体免疫功能。本研究结果还显示，观察组患者治疗期间不良反应发生率低于对照组，提示胸腺五肽联合含利福喷丁化疗方案治疗肺结核安全性较高。

综上所述，胸腺五肽联合含利福喷丁化疗方案治疗肺结核的临床疗效确切，能有效促进病灶吸收及痰菌转阴，改善细胞免疫功能，降低血清炎性因子水平，且安全性较高。但本研究为单中心研究且样本量较小，研究结果结论仍需多中心、大样本量研究进一步证实。