31例成人脑膜癌病的临床及脑脊液细胞学特点研究

尹俊雄， 张尧， 王娟， 张巧全， 林兴建

近年，脑膜癌病(meningeal carcinomatosis， MC)发生率有所上升，占所有肿瘤的5%～15%[1-2]。脑膜癌病是中枢神经系统转移瘤的一种，不同于中枢神经系统原发肿瘤，多由软脊膜或软脑膜内转移性肿瘤细胞浸润扩散所致，临床症状多样，具有隐匿性，早期诊断有一定难度。脑脊液中发现异形细胞是确诊本病的关键，当脑脊液中异形细胞不典型时，容易与中枢神经系统感染混淆，给诊断治疗带来挑战。我们分析31例脑膜癌病患者的临床表现、影像学特征，重点分析细胞学特点，以期为临床提供参考依据。

表3 肿瘤标志物筛查一览表(例)

CEACA72-4CA242CA153CA50CA19-9CA125SCCCYFRA21-1合计既往有肿瘤史65213211122既往无肿瘤史82113321627合计147326532749

注：SCC为鳞状细胞癌相关抗原；CYFRA21-1为细胞角蛋白19片段；CEA为癌胚抗原

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年6月至2018年6月南京医科大学附属脑科医院神经内科经腰穿脑脊液细胞学检测，发现异形细胞确诊的脑膜癌病患者31例，其中男13例，女18例；年龄42～73(59.5±8.8)岁；>60岁16例(51.6%)；>70岁2例(6.5%)。从发病至就诊时间1～180(42.8±40.2)d。

1.2 临床表现 31例患者中，以头痛为主要表现28例(90.3%)，其他表现主要有：行走不稳3例、精神症状3例、视力下降2例、癫痫发作2例、记忆力减退1例。既往有肿瘤病史18例(58.1%)，首次发现肿瘤至诊断脑膜癌病时间3～96(26.33±26.29)个月。既往无肿瘤病史13例(41.9%)，住院筛查出可疑原发肿瘤患者8例(61.5%)。

2 结果

2.1 影像学检查 13例既往无肿瘤病史患者中11例行胸部CT筛查提示：肺部占位5个、肺部结节1个。2例患者行全身PET-CT扫描提示：胃癌1例、肺癌伴骨转移1例。综合既往有肿瘤史患者18例，分析肿瘤分布情况：肺癌18例(64.3%)，其次为乳腺癌4例(14.3%)、胃癌3例(10.7%)，肿瘤分布情况详见表1。31例患者中，19例行头颅MRI平扫及增强检查，均未见颅内明显占位性病变，9例(47.4%)可见脑膜、脑沟不同程度强化，未见明显脑积水。

表1 肿瘤病史及筛查情况一览表(例)

胃癌肺癌乳腺癌肺部结节合计既往有肿瘤史2124018既往无肿瘤史(本次住院筛查)16018合计3184126

2.2 肿瘤标志物 24例患者行肿瘤标志物检查，其中阳性22例(91.7%)；既往有肿瘤病史11例，无肿瘤病史13例。升高肿瘤标志物多见于CEA，CA72-4，CYFRA21-1，CA50等，升高指标1～5个，多见于1个，数值升高介于正常值1～295倍之间(1例CEA高达2 957.88 ng/ml)，具体情况见表2，表3。

表2 肿瘤标志物异常数量一览表

肿瘤标志物异常指标数例数占比(%)1940.92418.23313.64418.2529.1合计22100.0

2.3 脑脊液细胞学 患者常规行腰穿脑脊液检查，腰穿时测压，同时送检。脑脊液生化(蛋白、糖、氯化物)及脑脊液细胞学检查(细胞数，细胞分类，找异形细胞及组织免疫化学染色)。

脑脊液压力介于55～650(257.9±178.8)mmH2O，总体脑脊液压力偏高。脑脊液病理白细胞计数>10个/μl患者25例，蛋白>0.4 g/L 30例，糖<2.5 mmol/L 24例，氯<120 mmol/L 24例。中性粒细胞比例0～37%，淋巴细胞比例6%～94%，单核细胞比例5%～94%，吞噬细胞比例0～50%。

31例患者脑脊液细胞学均发现异形细胞，其中28例(90.3%)行免疫组织化学，免疫组化阳性率最高为EMA，阳性28例(100%)，其次为CK阳性25例，弱阳性2例，共计27例，阳性率96.4%。特殊染色PAS阳性24例，弱阳性1例，共25例，阳性率89.3%。结果提示：8例为转移性腺癌细胞，20例为转移性癌(另3例未做免疫组化)。依据既往有无肿瘤病史，将患者分为两组，组间比较差异无统计学意义，具体情况见表4，表5及图1～6。

表4 脑脊液细胞学结果一览表±s)

项目腰穿压力(mmH2O)白细胞数(个)蛋白(g/L)糖(mmol/L)氯化物(mmol/L)既往有肿瘤史(n=18)275.6±202.727.2±20.41.34±1.32.0±1.1116.1±4.7既往无肿瘤史(n=13)177.3±170.133.8±9.50.80±0.42.1±1.3115.9±5.5

表5 免疫组织化学结果[例(%)]

免疫组织化学EMA (阳性)CK (阳性)CKH (阳性)CKL (阳性)PAS (阳性)既往有肿瘤史(n=16)16(100.0)15(93.8)15(93.8)12(75.0)14(87.5)既往无肿瘤史(n=12)12(100.0)12(100.0)10(83.3)9(75.0)11(91.7)

注：EMA为癌细胞上皮膜抗原，CK为细胞角蛋白，CKH为细胞角蛋白高分子，CKL为细胞角蛋白低分子，PAS为糖原染色

图1 脑脊液细胞学瑞氏染色(×400)癌细胞散在或成簇分布，大小不等，细胞深染，细胞膜有突起，核异型性明显，核浆比增高图2 免疫组化结果 (×400)2A：癌细胞上皮膜抗原(EMA)阳性；2B：细胞角蛋白(CK)阳性；2C：细胞角蛋白高分子(CKH)阳性；2D：细胞角蛋白低分子(CKL)阳性图3 糖原染色结果(×400)过碘酸雪夫染色(PAS)对癌细胞进行特异性染色，结果阳性

3 讨论

MC最早由Beerman于1912年提出，其主要病理表现为癌细胞局限性浸润软脑膜并播散，而不产生明显的脑膜炎性反应[3]。典型的MC临床表现为剧烈头痛，伴恶心呕吐，颅压升高，可出现视力下降等表现。本研究中，28例表现为头痛，占90.3%，符合既往文献报道[4]。然而，临床上并不是所有头痛都很典型，本文中有1例患者仅表现为偏侧搏动性头痛半年，无肿瘤病史，无恶心呕吐，腰穿压力正常，临床上容易漏诊。

肿瘤标志物对于早期筛查肿瘤的意义已得到公认。肿瘤标志物主要分为三大类，其中肿瘤胚胎性抗原标志物是最常见的一种，包括癌胚抗原(CEA)及甲胎蛋白(AFP)。CEA主要在消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌等组织表达，尤其是消化道肿瘤。既往研究表明，CEA对于脑膜癌病的诊断敏感性及特异形远大于其他指标[5]。本研究显示，14例患者CEA升高，占45.2%，明显高于其他肿瘤标志物指标，考虑原因与中国人原发肿瘤种类有关。有报道显示，日本以胃癌多见，欧美以肺癌多见[6]。本研究中，18例(58.1%)明确诊断肺癌，明显高于其他肿瘤，与国内外报道一致[7]，提示中国人群需要重点筛查肺癌。不仅血液肿瘤标志物有提示意义，石强等[8]研究显示，脑脊液肿瘤标志物指标对MC亦有诊断价值，尤其对早期MC的诊断。本研究中，仅进行了血液肿瘤标志物检查，未进行脑脊液肿瘤标志物检查。

影像学表现中，有研究显示：头颅MRI增强可见脑膜强化，敏感度66.0%～98.0%，特异度77.0%～97.5%[9]。本文19例患者行头颅增强磁共振扫描，9例(47.4%)出现脑膜不同程度强化，比例较既往研究低。头颅增强MRI对于脑膜癌病的无创性诊断有一定帮助。

脑脊液细胞学在诊断MC中准确率达95.0%[10]，明显优于其他检测手段。既往研究显示，初次腰穿脑脊液中查到异形细胞比例为71.0%，反复多次腰穿患者，脑脊液阳性率可提高至80.0%～93.0%[11-12]。本文31例患者中，29例为初次腰穿即发现异形细胞，考虑与患者病程长，脑脊液细胞学检查水平不断提高有关。对于可疑异形细胞，使用脑脊液免疫组织化学方法可确定是否为转移性癌细胞[13-14]。28例患者做了免疫组织化学检测，均提示可疑异形细胞为转移性癌细胞，对于诊断具有重大意义。其中EMA阳性率达100.0%，CK阳性率96.4%，PAS特染阳性率89.3%，与既往研究一致[15]。建议发现疑似异形细胞时，完善免疫组织化学检查，可进一步协助临床诊断。

脑脊液细胞学检查不仅能发现患者异形细胞，还能反映颅内炎症程度。本研究中，25例患者脑脊液白细胞计数升高，占80.6%。同时伴有蛋白升高、糖氯化物降低，这种脑脊液变化需要与化脓性脑膜炎及结核性脑膜炎相鉴别。一般化脓性脑膜炎细胞数明显升高，中性粒细胞比例占绝对优势。结核性脑膜炎细胞数轻至中度升高，呈混合细胞反应，中性粒细胞比例升高，但不占绝对优势。MC患者一般细胞数轻度升高、蛋白轻度升高、糖氯化物降低、细胞分类以淋巴细胞及单核细胞为主，偶可出现中性粒细胞及吞噬细胞，但不占优势。这一特征性脑脊液细胞学表现在国内外类似研究中有报道，考虑原因为：MC患者因转移性癌细胞刺激脑膜、脊膜，血脑屏障通透性增高，出现非特异性炎症，可见细胞数升高。同时癌细胞代谢明显增高，糖酵解增加，从而降低脑脊液糖水平[16]。细胞数及蛋白轻度升高的情况下，抗感染及激素治疗效果不佳，需积极治疗原发肿瘤。目前对于MC治疗尚无统一指南，推荐原发肿瘤治疗的同时进行放疗、鞘内注射化疗，延长生存时间[9，17]。

综上所述，对于中老年患者病程在半年的持续性头痛，常规检查未见明显异常，治疗效果不佳时，即使没有肿瘤病史，仍要常规排除脑膜癌。建议完善头颅增强磁共振、肿瘤标志物及腰穿检查，寻找异形细胞。当发现可疑异形细胞时，完善免疫组织化学检测，确诊转移癌细胞。MC患者预后差，尚无有效治疗，建议尽早诊断、尽早抗肿瘤治疗。