新辅助化疗联合营养支持降低结直肠癌伴不全梗阻患者术后腹部并发症的研究

朱文强， 吴震峰， 曹勤洪， 陈志伟， 吴晓宇， 陈彻， 许哲， 李为苏， 姚学权， 刘福坤

在中国，结直肠癌的发病率及死亡率均居第4位，早期发现率低[1]。得益于临床循证医学的发展，进展期结直肠癌行新辅助化疗在2010年已经被临床指南推荐为标准治疗，但10%～20%结直肠癌确诊时已处于完全梗阻状态，需要急诊手术治疗[2-4]。若在结直肠癌进展至完全梗阻前的不全梗阻期间，采取治疗，可改善患者营养状况，缓解梗阻症状，减轻甚至逆转肠管的病理生理变化，变急诊手术为限期手术。本研究探讨对结直肠癌伴不全梗阻患者营养支持的同时行新辅助化疗的可行性，并观察新辅助化疗联合营养支持对患者术后腹部并发症发生率的影响。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选择2011年8月至2016年1月在江苏省中医院消化肿瘤外科接受诊治的结直肠癌伴不全梗阻患者为研究对象。梗阻程度采用梗阻评分系统(CROSS)[5]判定：0分为需要持续减压；1分为不能经口进食；2分为能进食流质或肠内营养液；3分为能口服软、少渣饮食且伴梗阻症状；4分为能口服软、少渣饮食不伴梗阻症状。接受新辅助化疗患者术前二次评分。纳入标准：① 病理诊断为结直肠腺癌；② 年龄≤70岁；③ 梗阻经腹部立位X线片和CT确诊；④ 经保守治疗梗阻症状暂时缓解；⑤ 肠镜勉强通过或无法通过，梗阻评分为1分或2分至少伴有排气者；⑥ 签署知情同意书。排除标准：① 术前增强CT提示肿瘤远处转移或侵犯周围组织、脏器；② 有化疗或手术禁忌；③ 既往有腹腔手术史。 共139例入组，其中男93例、女46例；年龄22～70岁。右半结肠癌30例，横结肠癌24例，左半结肠癌40例，乙状结肠癌33例，上段直肠癌22例。同意新辅助化疗87例，拒绝新辅助化疗52例。

1.2 治疗

1.2.1 治疗方案 梗阻评分为1分患者，予禁食、胃肠减压、生长抑素抑制消化液分泌、全胃肠外营养(TPN)支持、静脉滴注抗菌药物(左氧氟沙星、甲硝唑)，观察12～24 h，梗阻缓解或未加重者继续保守治疗，梗阻加重者行急诊手术治疗；梗阻评分为2分患者，予禁食、TPN支持、口服抗菌药物(左氧氟沙星、甲硝唑)，若梗阻加重，评分变为1分，则按照1分的治疗措施治疗，若继续加重则行急诊手术治疗。贫血严重者予以输血至血红蛋白达80 g/L。

1.2.2 新辅助化疗 上段直肠和乙状结肠癌灌肠后行肠镜检查，右半结肠、横结肠、左半结肠癌予口服缓泻药物(乳果糖)逐步去污后行肠镜检查，病理明确后行新辅助化疗。采用FOLFOX4化疗方案：奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注，第1天；亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注，第1、2天；氟尿嘧啶400 mg/m2静脉注射第1天和第2天，氟尿嘧啶600 mg/m2持续静脉滴注第1、2天；每2周为1个疗程，共2个疗程。

1.2.3 营养支持 根据梗阻评分变化，营养支持方式逐步过度。评分为3分患者：肠外营养+肠内营养；评分为4分患者：肠内营养+少渣饮食。肠外营养由氨基酸、脂肪乳、糖按照一定的比例混合，并补充患者每天所需要的电解质和微量元素；肠内营养初期主要由短肽型肠内营养制剂，待患者梗阻减轻后过渡至整蛋白型肠内营养制剂。

1.2.4 手术方案 拒绝新辅助化疗患者，择期行手术治疗；接受新辅助化疗患者，化疗结束后10 d接受手术治疗。肿瘤根治度依据2010年日本结直肠癌治疗指南[6]。此治疗流程经本院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.3 疗效评价

化疗不良反应按WHO抗癌药物不良反应分度标准[7]判定。梗阻变化依据梗阻评分系统(CROSS)于术前再次评分。术后腹部并发症主要包括：切口感染、腹盆腔脓肿、腹腔出血、吻合口瘘、肠梗阻。吻合口瘘依据引流液的性状或窦道造影判定；腹、盆腔脓肿依据有感染症状及CT检查；腹腔出血依据出现血流动力学不稳定需要输血同时行急诊内镜下止血或急诊手术止血处理；术后肠梗阻依据为术后2周没有排便、排气，需依靠肠外营养支持治疗[8]。

表2 接受新辅助化疗组和拒绝新辅助化疗组患者术后腹部并发症发生率比较[例(%)]

组别例数切口感染腹、盆腔脓肿腹腔出血吻合口瘘肠梗阻总并发症接受新辅助化疗组872(2.30)2(2.30)1(1.15)2(2.30)3(3.45)10(11.49)拒绝新辅助化疗组527(13.46)4(7.69)0(0)3(5.77)2(3.85)16(30.77)

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析，logistic回归分析影响术后腹部并发症发生率的相关因素，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗不良反应

接受新辅助化疗的87例患者均完成2个疗程化疗。其中骨髓抑制Ⅰ度6例、Ⅱ度2例，恶心呕吐Ⅰ度10例、Ⅱ度5例，周围感觉神经毒性Ⅰ度7例、Ⅱ度1例。

2.2 肠梗阻变化

拒绝新辅助化疗患者入院时梗阻评分为1分有30例，2分有22例；接受新辅助化疗患者入院时梗阻评分为1分有49例，2分有38例，术前再次评分，评分均有不同程度变化，结果见表1。

表1 接受新辅助化疗患者化疗前后梗阻评分变化(n=87)

化疗前后梗阻评分变化例数1分→2分91分→3分281分→4分122分→3分132分→4分25

2.3 术后腹部并发症

139例患者无围手术期死亡。接受新辅助化疗组术后腹部并发症发生率为11.5%(10/87)；拒绝新辅助化疗组术后腹部并发症发生率为30.8%(16/52)，详见表2。

2.4 术后腹部并发症的单因素方差分析

美国麻醉师协会(ASA)分级、营养风险筛查评分量表2002(NRS2002)评分、术前梗阻评分、新辅助化疗、联合脏器切除与术后腹部并发症发生率有关，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

2.5 术后腹部并发症的多因素方差分析

NRS2002评分、联合脏器切除是术后腹部并发症发生率的独立危险因素，差异有统计学意义(均P<0.05)。术前梗阻评分、新辅助化疗是术后腹部并发症发生率的保护因素，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表4。

3 讨论

目前，以手术为主的综合治疗是进展期结直肠癌的标准治疗[7-9]。术前新辅助化疗能降低肿瘤复发和转移的概率，且潜在的减少侵犯血管概率[10]。梗阻是进展期结直肠癌的化疗禁忌之一[11]，梗阻评分为1分或2分的不全梗阻患者新辅助化疗可行是基于以下原因：① 患者多数存在营养风险甚至营养不良[12]，营养支持可以维持或改善营养状况[13]；② 抗菌药物能抑制肠道菌群，控制梗阻部位感染，减轻局部充血、水肿等炎症反应，从而暂缓梗阻症状；③ 口服缓泻药物可以逐步去污，短期内避免梗阻加重，为肠镜检查和新辅助化疗创造条件；④ 2个疗程的FOLFOX4化疗方案，既避免长疗程的新辅助化疗无效使肿瘤进展丧失根治性手术机会[14-15]的风险，又避免再次梗阻需要急诊手术治疗的风险。本研究中接受新辅助化疗患者，均完成2个疗程的新辅助化疗，化疗不良反应分级在Ⅱ度以内，化疗过程中偶尔出现痉挛性腹痛，对症处理后缓解，没有出现急性梗阻的情况。

表3 术后腹部并发症的单因素方差分析(n=139)

临床因素例数术后腹部并发症[例(%)]χ2值P值临床因素例数术后腹部并发症[例(%)]χ2值P值性别2.8340.092 正常8212(14.6) 男10223(22.5)梗阻评分11.0670.001 女373(8.1) 1～2分6119(31.1)年龄(岁)0.010.922 3～4分787(9.0) ≤606011(18.3)术前T分期0.8400.359 >607915(19.0) T38116(19.8)糖尿病0.9970.318 T4588(13.8) 有144(28.6)肿瘤分化程度1.7870.409 无12522(17.6) 高、中分化9315(16.1)肿瘤部位3.3770.497 低分化349(26.5) 右半结肠305(16.7) 其他122(16.7) 横结肠244(16.7)肿瘤大体分型0.4280.513 左半结肠408(20.0) 肿块型569(16.1) 乙状结肠333(9.1) 溃疡浸润型8317(20.5) 上段直肠226(27.3)新辅助化疗25.6790.000美国麻醉师协会分级4.2670.039 接受875(5.7) 1、2级9814(14.3) 拒绝5221(40.4) 3级4112(29.3)手术方式0.1710.679BMI(kg/m2)0.2450.621 根治性手术11120(18.0) ≤18.5354(11.4) 姑息性手术286(21.4) >18.510422(21.2)联合脏器切除15.3700.000营养风险筛查评分量表2002评分5.7290.017 是2313(56.5) <3分402(5.0) 否11613(11.2) ≥3分9924(24.2)肠造口0.2040.652术前血红蛋白(g/L)0.5620.453 是172(11.8) ≤90256(24) 否12224(19.7) >9011420(17.5)平均手术时间(min)2.8820.090术前白蛋白(g/L)0.1640.685 >117587(12.1) ≤30427(16.7) ≤1178119(23.5) >309719(19.6)术中平均出血量(ml)0.0430.853癌胚抗原(ng/ml)2.1790.140 >1225110(19.6) 升高5714(24.6) ≤1228816(18.2)

表4 术后腹部并发症的多因素方差分析(n=139)

变量回归系数标准误Wald值P值OR值(95%CI)营养风险筛查评分量表2002评分2.2240.9565.4110.0209.240(1.419～60.157)梗阻评分-1.2730.6274.1150.0430.280(0.082～0.958)新辅助化疗-2.6460.67515.3490.0000.071(0.019～0.267)联合脏器切除2.4820.69112.8950.00011.967(3.088～46.383)

保守治疗只能暂缓梗阻症状，随着肿瘤的进展，梗阻必然会逐渐加重。接受新辅助化疗的患者梗阻程度降低可能因为新辅助化疗降期所致[9]，而不同的缓解程度可能是化疗敏感性的个体差异[16]。尽可能降低围手术期并发症发生率一直以来是重要的研究课题，术后一旦出现并发症会极大影响患者生活质量，增加住院费用，延长住院时间[17]。对进展期结直肠癌患者而言，术后腹部并发症还会延迟辅助化疗的时间[17]，甚至缩短生存时间[18-20]。充分术前准备是降低术后腹部并发症的重要措施，不应把梗阻完全等同于急诊手术，应该重视区分梗阻程度采取个体化术前准备措施。营养支持能维持和改善患者的营养状况，应根据梗阻程度的差异采取不同的营养支持方案；新辅助化疗缓解梗阻程度，为术前肠道准备做好充分准备。良好的营养状况和充分的肠道准备可降低结直肠癌伴不全梗阻患者术后腹部并发症发生率。