乳腺癌继发肺癌的流行病学与临床病理特征分析

何蕴藉， 陈秀， 张薇， 邓飞， 张建， 侯俊宸， 梁明星， 李建， 王俊， 陈亮，张智泓， 唐金海

乳腺癌在国内外一直居女性恶性肿瘤之首，危害女性健康。随着乳腺癌诊疗技术的提高，乳腺癌死亡率逐渐下降，患者生存时间得以延长[1]。然而，长期生存的乳腺癌患者往往存在继发很多其他疾病的发生风险，其中，第二原发恶性肿瘤是最常见的乳腺癌后继发性疾病[2]。研究表明，乳腺癌后继发原发性恶性肿瘤主要包括子宫内膜癌、血液系统肿瘤、肺癌等[3]。其中，乳腺癌常用内分泌药物他莫西芬的长期使用已被证实可导致子宫内膜癌[4]，化疗药物可诱导血液系统肿瘤的发生[5]。肺癌也是较常见的继发性原发癌，临床上进行诊治时需与乳腺癌肺转移进行鉴别，而乳腺癌后继发肺癌的流行病学及临床病理特征的揭示尚不全面，缺乏大数据多中心层面的研究。因此，本研究针对国内外乳腺癌后继发肺癌的数据进行整合分析，并对江苏省人民医院的32例配对标本的乳腺癌后继发原发性肺癌的临床及病理特征进行综合性研究，旨在为乳腺癌继发肺癌的临床诊治和后续研究提供合理的理论支持。

1 资料与方法

1.1 研究对象 研究对象分为国内外数据库整合和江苏省人民医院相关标本分析。以“乳腺癌breast cancer、肺癌lung cancer、继发secondary”为关键词检索中国知网、万方数据库、Pubmed、Medline、Web of science数据库，筛选相关文献后纳入相关信息。同时回顾性分析2012年1月到2018年6月经江苏省人民医院诊治的3 670例乳腺癌患者的流行病学及临床病理资料。以上内容纳入研究的标准为：① 乳腺癌为第一原发癌，排除有其他恶性肿瘤史，所有患者均行手术治疗；② 临床病理及随访资料完整；③ 乳腺癌随访过程中发现肺部结节，经肺部穿刺活检或手术证实为原发性肺癌。共纳入313例患者。

1.2 流行病学分析 根据纳入研究对象的资料，主要分析乳腺癌继发肺癌的患者的中位年龄(岁)，乳腺癌与肺癌发生的中位间隔时间(月)，乳腺癌继发肺癌占乳腺癌的比率。

1.3 临床病理特征分析 根据纳入研究对象的资料，主要分析患者乳腺癌手术后的治疗方式，包括化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗；并根据免疫组织化学判定标准和乳腺癌分子分型标准对乳腺癌患者进行亚型分类后进行综合分析：雌激素受体(estrogen receptor，ER)或孕激素受体(progesterone receptor，PR)阳性为：免疫组织化学染色阳性细胞所占比例达1%以上。人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的免疫组织化学为0或+为阴性，+++为阳性。HER-2为++则采用荧光原位杂交法(fluorescence in situhybridization， FISH)进一步确定[6]。乳腺癌分子分型的划分依据标准：① luminal A型：ER及PR阳性，HER-2阴性，Ki-67低表达，多基因分子检测复发风险较低。② Luminal B型：又可分为HER-2阴性(ER阳性，HER-2阴性，同时满足下列其中1条：Ki-67高表达；PR阴性或水平较低，多基因分子检测复发风险较高)与HER-2阳性(ER阳性，HER-2过表达或扩增，Ki-67及PR表达水平不限)。③ HER-2过表达型：ER及PR阴性，HER-2过表达或扩增；④ 基底细胞型：ER、PR、HER-2均阴性。

乳腺癌标本根据第8版美国癌症联合委员会(AJCC)和乳腺癌的TNM分期进行标准分期[7]：T0：无原发肿瘤的证据；T1：肿瘤最大径≤20 mm；T2：肿瘤最大径>20 mm而≤50 mm；T3：肿瘤最大径>50 mm；T4：不论肿瘤大小，已侵犯胸壁、皮肤。N0：无区域淋巴结转移；N1：同侧Ⅰ，Ⅱ水平腋窝淋巴结转移，可活动；N2：同侧Ⅰ，Ⅱ水平腋窝淋巴结转移，固定或融合，或有同侧内乳淋巴结转移；N3：同侧锁骨下淋巴结转移，伴或不伴Ⅰ，Ⅱ水平腋窝淋巴结转移。针对继发肺癌，主要分析其病理类型，与乳腺癌是否为同侧，是否为单发肺部肿块。

2 结果

2.1 乳腺癌继发肺癌的流行病学分析 以“乳腺癌breast cancer、肺癌lung cancer、继发secondary”为关键词检索中国知网、万方数据库、Pubmed、Medline、Web of Science数据库后发现，可进行整合的乳腺癌继发肺癌的中文文献2篇，英文文献1篇。分别为：山东省肿瘤医院发表在中华肿瘤杂志的论著“乳腺癌合并原发性肺癌与乳腺癌肺转移患者的临床病理特征分析”[8]；天津医科大学硕士学位论文“乳腺，肺双原发癌的临床病理特征及预后分析”[9]；美国哥伦比亚大学医学中心的发表在Journal of Clinical Oncology的论著“Effect of breast cancer radiotherapy and cigarette smoking on risk of second primary lung cancer”[10]；

表1 4家医疗机构乳腺癌继发肺癌的流行病学特点

机构病例收集时间乳腺癌手术总例数乳腺癌继发肺癌例数患者中位年龄(岁)乳腺癌继发肺癌中位间隔时间(月)乳腺癌继发肺癌占乳腺癌的比率山东省肿瘤医院2006年1月至2017年1月6 5805555520.8%天津医科大学2000年1月至2015年12月未提供1135960-美国哥伦比亚大学医学中心1965年1月至1989年12月未提供11356.5未提供-江苏省人民医院2012年1月至2018年6月3 670325043.51.4%

此外，本研究纳入江苏省人民医院2012年1月到2018年6月诊治的3 670例乳腺癌患者中的32例乳腺癌后继发原发性肺癌。4家医疗机构的流行病学统计结果详见表1，可见乳腺癌继发肺癌的中位年龄在50～59岁之间，乳腺癌继发肺癌的中位间隔时间在43.5～60个月之间，乳腺癌继发肺癌占所有同期乳腺癌的比率为0.8%～1.4%。

2.2 乳腺癌继发肺癌的临床特征 对比4家医疗机构乳腺癌继发肺癌病例的临床特征(表2)后发现：江苏省人民医院接受化疗的病例占比最高，为93.7%(30/32)；天津医科大学接受放疗的病例占比最高，为85.9%(110/128)；山东省肿瘤医院和江苏省人民医院接受内分泌治疗的病例占比较高，分别为67.3%(37/55)及68.75%(22/32)；各家医院接受靶向治疗的比例均较低。此外，天津医科大学与江苏省人民医院的数据提示乳腺癌手术方式占比有很大不同，根治术的占比明显偏高。

表2 乳腺癌继发肺癌的临床特征

机构接受化疗比例接受放疗比例接受内分泌治疗比例接受靶向治疗比例乳腺癌手术方式各占比例山东肿瘤医院(n=55)89.0%(49)56.4%(31)67.3%(37)未提供未提供天津医科大学(n=128)*93.8%(120)85.9%(110)23.4%(30)10.2%(13)根治术95.3%(122)保乳术4.7%(6)美国哥伦比亚大学医学中心(n=113)8.0%(9)40.7%(46)未提供未提供未提供江苏省人民医院(n=32)93.7%(30)62.5%(20)68.8%(22)37.5%(12)根治术56.3%(18)部分或全切34.4%(11)保乳9.4%(3)

*：数据包括肺癌继发乳腺癌15例2.3 乳腺癌继发肺癌的病理特性 对比4家医疗机构乳腺癌继发肺癌病例的病理特性(表3)后发现：乳腺癌病理类型以浸润性导管癌为主；T1～T2的占比偏高，N0占比最高，临床分期为Ⅱ期的患者所占比例最多；组织学分级的数据差异较大，乳腺癌分子分型Luminal型占比最高；肺癌多以肺腺癌为主，且所有肺癌均为单发肺部肿块，大部分位于乳腺癌同侧。

3 讨论

文献表明，乳腺癌继发肺癌在临床上占乳腺癌合并孤立性结节患者的22.9%～70%[11-12]。已有研究证实，吸烟和乳腺癌放疗是继发原发性肺癌的重要独立危险因素[5，13-15]。然而，目前仍缺乏乳腺癌继发肺癌的流行病学与临床病理特征的完整而详尽的分析。

本研究进行流行病学分析后发现，乳腺癌继发肺癌患者的中位年龄(50～59岁)偏大，反映乳腺癌继发肺癌偏高龄，肿瘤进展慢，更易出现继发性疾病的发生。乳腺癌继发肺癌的中位间隔时间为43.5～60个月，反映乳腺癌后继发肺癌的间隔时间较长，需要密切随访。而乳腺癌继发肺癌的发生概率为0.8%～1.4%，这与台湾中山癌症的统计结果相一致[16]。

针对临床特征分析后发现，国内患者接受化疗后继发肺癌的比例更大，美国患者接受放疗的比例更大，提示我国和欧美乳腺癌继发肺癌风险因素与机制或许存在因人种和生活环境而导致的差异。此外，天津医科大学和江苏省人民医院的数据显示，进行根治术后的乳腺癌患者继发肺癌的比例更高(56.3%～95.3%)，临床上乳腺癌分期不同，手术方式也不同，提示分期也可能是导致肺癌的不良因素之一。

表3 乳腺癌继发肺癌的病理特点

项目山东省肿瘤医院(n=55)天津医科大学(n=128)*美国哥伦比亚大学医学中心(n=113)江苏省人民医院(n=32)乳腺癌病理类型浸润性导管癌:78.2%(43)浸润性小叶癌:10.9%(6)其他:10.9%(6)未提供未提供导管内癌:18.8%(6)浸润性导管癌:75.0%(24)其他:6.3%(2)TT1:29.1%(16)T2:60.0%(33)T3及以上:10.9%(6)T1:23.4%(30)T2:39.1%(50)T3及以上:37.5%(48)未提供T1:56.3%(18)T2:43.8%(14)T3及以上:0(0)N未提供N0:42.9%(55)N1:25.8%(33)N2:31.3%(40)未提供N0:68.8%(22)N1:18.8%(6)N2:12.5%(4)临床分期未提供Ⅰ:17.9%(23)Ⅱ:47.6%(61)Ⅲ:34.3%(44)未提供Ⅰ:37.5%(12)Ⅱ:50.0%(16)Ⅲ:12.5%(4)组织学分级1:18.2%(10)2:49.1%(27)3:32.7%(18)1:46.8%(60)2:21.8%(28)3:31.2%(40)未提供1:31.3%(10)2:28.1%(9)3:40.6%(13)分子分型Luminal A:36.4%(20)Luminal B:32.7%(18)HER-2:12.7%(7)基底样:18.2%(10)未提供未提供Luminal A:12.5%(4)Luminal B:56.3%(18)HER-2:18.8%(6)基底样:12.5%(4)肺癌病理类型肺鳞癌:45.5%(25)肺腺癌:34.5%(19)小细胞肺癌:16.4%(9)大细胞肺癌:3.6%(2)未提供肺鳞癌:18.6%(21)肺腺癌:38.9%(44)小细胞肺癌:15.9%(18)大细胞肺癌:6.2%(7)其他:20.4%(23)肺腺癌:100%肺癌与乳腺癌发生是否为同侧未提供未提供是:61.1%(69)否:38.9%(44)是:59.4%(19)否:40.6%(13)是否为肺部单发肿块是:100%否:0是:100%否:0是:100%否:0是:100%否:0

*：数据包括15例肺癌继发乳腺癌

乳腺癌继发肺癌的病理特点分析中提示，病理类型为浸润型导管癌的乳腺癌患者发生肺癌的比例更高，T1～T2，N0，临床分期为Ⅱ期的乳腺癌患者发生肺癌的占比更大；而组织学分级的比较组间差异较大，如天津医科大学与山东省肿瘤医院的数据提示乳腺癌组织学分级为1～2级的患者发生肺癌的比例更高，而江苏省人民医院的数据提示组织学分级为3级的患者发生肺癌的占比更大。从以上结果可得到的结论是：临床病理分期为早中期的乳腺癌患者继发肺癌的可能性更大，乳腺癌组织学分级与肺癌发生与否的联系并不显著。既往文献提示，ER受体，尤其是ER β受体与肺癌存在密切联系[17]。山东省肿瘤医院发现Luminal A型，江苏省人民医院发现Luminal B型的乳腺癌发生肺癌的比例更高，进一步提示ER分子水平随治疗过程的变化可能会影响肺癌的发生发展，而HER-2过表达型及基底样型继发肺癌的占比不高，推测原因为HER-2过表达与基底样型肿瘤恶性程度高，侵袭性强，预后差，存活时间短，临床上更易发生乳腺癌肺转移。此外，本研究发现，所有的肺癌均为肺部单发肿块，美国哥伦比亚大学医学中心与江苏省人民医院的研究结果表明，肺癌继发乳腺癌同侧的比例更高：59.4%～61.1%，肺癌病理类型主要以腺癌为主，因此，提示在乳腺癌随访的过程中，需关注乳腺癌同侧出现的单发的肺部肿块，并与乳腺癌肺转移进行鉴别。

综上所述，本研究结合国内外4家医疗机构的数据对乳腺癌继发肺癌的流行病学及临床病理特征进行归纳分析，一些结果与既往报道文献相符，一些结果与文献报道结果存在出入，究其原因，考虑为样本数量较小，得出结论还不够完善。此外，也有研究表明，乳腺癌后继发淋巴瘤的预后与原发性乳腺癌间存在明显差异[18]，目前仍缺乏对乳腺癌继发肺癌的预后分析以指导临床。而乳腺癌继发肺癌以腺癌为主，提示乳腺癌与继发肺癌之间存在某种克隆进化的联系，需要进一步进行高通量测序，以寻找到关键分子标志，从而进一步揭示乳腺癌继发肺癌的具体机制，制定早期干预与诊疗策略，提高女性身心健康。