重组人尿激酶原联合经皮冠状动脉介入术对急性ST段抬高型心肌梗死患者近期预后的影响

杨广龙， 周会霞， 杨波

(1.天门市第一人民医院心内科，湖北 天门 431700；2.武汉大学人民医院心内科，湖北 武汉 430060)

ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是在心电图上以ST段抬高为特征的心肌疾病，动脉斑块破裂是其发病的病理基础[1-2]。破裂的斑块会进一步发展成微血栓，最终诱导形成血栓而堵塞冠状动脉，引起心绞痛甚至心肌坏死，给患者的健康和安全造成极大威胁。经皮冠状动脉介入术(PCI)是治疗急性STEMI的主要手段，但是冠状动脉血运重建并不意味着心肌再灌注能彻底恢复[3]。急性STEMI患者的责任血管常存在血栓负荷，血栓抽吸也难以将所有血栓完全清除，特别是一些介入性操作能够导致局部形成微血栓，已经恢复的血流将微血栓向前移动，最终导致远端微血管栓塞，从而加重心肌组织缺血性损伤。因此有学者推荐在行PCI术中给予静脉溶栓治疗[4-5]。重组人尿激酶原(rhPro-UK)属于纤维蛋白选择性溶栓剂，具有安全性高、冠状动脉再通率高等优点，受到临床的关注。本研究对急性STEMI患者PCI术前给予rhPro-UK，观察对患者心功能及短期预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料2013年5月至2015年9月天门市第一人民医院心内科收治的90例急性STEMI患者作为研究对象。本研究经医院伦理委员会批准，取得患者近亲属知情同意，并签署知情同意书。纳入标准：符合美国心脏病学会基金会/美国心脏病学会[6](ACCF/AHA)制定的STEMI诊断标准：患者入院时伴有持续性胸痛，STEMI发病至入院时间12～24 h，心电图检查显示相邻2个导联ST段抬高≥1 mV，或出现新的完全性左束支传导阻滞。入院后行冠状动脉造影，责任血管血流分级(TIMI)评分0～Ⅰ级。排除标准：既往脑出血史或6个月内发生过缺血性脑卒中，近1个月内行外科手术或活动性出血，凝血功能异常、严重血小板减少症，肝、肾功能不全，对任何一种治疗药物过敏者。

1.2药品与仪器硫酸氢氯吡格雷片，每片75 mg，乐普药业股份有限公司生产，生产批号130917；阿司匹林片，每片0.5 g，瑞阳制药有限公司生产，生产批号130309；硝酸甘油，每支5 mg，广州白云山明兴制药有限公司生产，生产批号140113；低分子肝素钠，每支2 500 IU，江苏万邦生化医药股份有限公司生产，生产批号130416；注射用尿激酶，每支5万单位，山东北大高科华泰制药有限公司生产，生产批号130318。Cobas8000 c701全自动生化分析仪，罗氏诊断产品(上海)有限公司生产。

1.3分组与治疗方法90例患者按照随机数字表法分为rhPro-UK+PCI组和PCI组，每组各45例。所有患者入院后均采用股动脉或桡动脉穿刺路径，行冠状动脉造影和PCI术；术前嚼服300 mg硫酸氢氯吡格雷片、300 mg阿司匹林片。待穿刺成功后，由鞘管内注射100 μg硝酸甘油、5 000 U低分子肝素，PCI术前再追加2 500～5 000 U低分子肝素。冠状动脉造影参考Judkins法，多体位投射，观察病变血管数量、梗死相关血管，选择25帧/秒就冠状动脉造影图像。手术参考PCI标准方法，根据动脉解剖结构选择合适的导丝、导管、球囊，按照目标血管正常直径和长度选择支架尺寸。rhPro-UK+PCI组在确认血栓存在较重负荷、且无复流现象后，即刻单次或反复多次向导管内注射尿激酶，然后进行血栓抽吸，尿激酶用量根据动脉造影血流情况，5～10万单位/次，总剂量≤50万U。PCI术后两组患者每日皮下注射低分子肝素3 000～4 000 U，持续注射1周；每日口服300 mg阿司匹林片，1个月后改为100 mg·d-1，每日注射75 mg氯吡格雷，持续口服1年。

1.4观察指标与评价标准

1.4.1观察指标 分别于PCI术后即刻(0 h)、术后1、4、12、24、36、48 h检测患者血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平，于术后即刻(0 d)、术后1、3、5、7 d检查患者血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。所有患者术后均进行30 d随访，观察指标包括心电图、心脏超声，并记录两组患者30 d内主要心脏不良事件(MACE)。

1.4.2心肌灌注评价标准 所有患者于PCI术后即刻对心肌灌注进行评价，评价指标包括三部分：①TIMI评分[7]：0级：无超过闭塞处前向血流，Ⅰ级：存在微弱超过闭塞处前向血流，Ⅱ级：存在缓慢或延迟前向血流，但能将远端血管床完全充盈；Ⅲ级：前向血流正常，完全充盈远端血管床。②校正TIMI帧数计数(CTFC)：将造影剂进行血管的第一帧作为首帧，造影剂进入目标血管末端分支的第一帧作为末帧，CTFC=左前降支帧数/1.7。③PCI术后90 min，ST段回落>70%。

2 结果

2.1一般资料比较rhPro-UK+PCI组与PCI组性别、年龄、病史、病变血管、病变血管支数等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

2.2两组患者心肌灌注情况比较rhPro-UK+PCI组TIMI Ⅲ级比例显著高于PCI组，术后90 min ST段回落>70%比例显著高于PCI组，CTFC显著低于PCI组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者心肌灌注情况比较

注：与PCI组比较，aP<0.05

2.3两组患者围术期CK-MB、hs-CRP水平比较

围术期两组患者CK-MB逐渐上升，至术后12 h达峰值，此后逐渐降低，两组不同时间比较差异有统计学意义(F=10.246,P<0.001)；hs-CRP逐渐上升，至术后3 d达峰值，此后逐渐降低,两组不同时间比较差异有统计学意义(F=14.017,P<0.001)。术后12、24、36、48 h rhPro-UK+PCI组CK-MB水平显著低于PCI组,组间比较差异有统计学意义(F=11.094,P<0.001)，术后3、5 d rhPro-UK+PCI组hs-CRP 水平显著低于PCI组，组间比较差异有统计学意义(F=17.136,P<0.001)。两组CK-MB、hs-CRP的组间和不同时间点无交互作用(F=0.397,P=0.810；F=0.572,P=0.924)。见图1。

注：A为围手术期两组患者血清CK-MB；B为围手术期两组患者hs-CRP变化，与PCI 组比较，aP<0.05

图1两组患者围术期CK-MB、hs-CRP水平变化

2.4两组患者心功能和MACE比较术后随访显示，rhPro-UK+PCI组LVEF显著高于PCI组，LVEDV、LVESV显著低于PCI组(P<0.05)；两组术后MACE主要有心肌梗死、心绞痛、心源性休克、心律失常、心力衰竭等，其中rhPro-UK+PCI组MACE发生率低于PCI组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者心功能和MACE比较

3 讨论

不稳定的冠状动斑块一旦破裂，会形成血栓堵塞血管引起急性心肌梗死。PCI术是再通堵塞的冠状动脉血管、恢复前向血流的有效措施。然而临床上发现[8]约有30%患者术后血流TIMI分级依然为0～Ⅰ级，责任血管前向血流难以及时恢复。即使患者表现为血流TIMI Ⅱ级，但是前向血流无法充分恢复，导致心肌微循环灌注不良。何胜虎等[9]对280例行PCI术的心肌梗死患者临床资料进行回顾性分析，结果证实心肌不良灌注是手术失败和术后不良预后的主要危险因素。导致动脉斑块破裂的因素较多，Mills等[10]证实植入支架及球囊扩张会刺激原发血栓发生破裂，形成的微血栓随血流至血管末端，堵塞微循环血管。因此有效清除微血栓，对提高PCI术后预后具有重要意义。

rhPro-UK是尿激酶的前体物质，能够激活血栓纤维表面的纤溶酶原，对游离的纤溶酶原无明显活性，因此出血性风险较低，安全性高。赵蓓等[11]对91例STEMI患者PCI术后静脉给予rhPro-UK溶栓治疗，结果显示术后2 h冠脉再通率为77.0%，且MACE发生率低，证实了rhPro-UK的疗效及安全性。有国外报道称[12]PCI术后冠脉注射小剂量链激酶，患者梗死面积显著缩小，并能显著改善患者近期左心室功能。本研究对上述治疗方法进行了改进，在血栓抽吸前即单次或反复多次给予小剂量rhPro-UK，延长了药物与血栓接触的时间，从而更好的起到溶栓的作用。孙万峰等[13]报道称PCI术前进行尿激酶溶栓，当进行介入操作时，药物与微血栓能够随着血流流入至动脉末端，使溶栓效果更彻底。另外反复多次给予rhPro-UK，能够使责任血管远端血栓维持于溶栓状态，避免了微血栓在动脉远端聚集而形成血栓。

本研究显示rhPro-UK+PCI组TIMI Ⅲ级比例和术后90 min ST段回落>70%比例显著高于PCI组，CTFC显著低于PCI组，说明rhPro-UK能够显著改善STEMI患者PCI术后心肌灌注。hs-CRP是炎症反应急性期的标志物，也是心血管不良事件的预测因子之一[14]。CK-MB主要反映心肌损伤程度，发生急性心肌梗死时，CK-MB会释放入血，因此血清CK-MB检测也用于心肌梗死发作后血栓溶解治疗的监控。本研究显示术后12、24、36、48 h rhPro-UK+PCI组CK-MB水平显著低于PCI组，术后3、5 d rhPro-UK+PCI组hs-CRP 水平显著低于PCI组，说明rhPro-UK能够缓解患者术后急性炎症活动度，保护受损心肌细胞，与霍宏健和张红[15]报道结论一致。

本研究对患者近期(30d)心功能进行观察，结果显示rhPro-UK+PCI组LVEF显著高于PCI组，LVEDV、LVESV显著低于PCI组，提示rhPro-UK还能显著改善患者术后心功能。窦晓语和徐辉[16]对心肌梗死患者PCI术后静脉滴注rhPro-UK，结果显示联合组梗死相关血管再通率显著高于对照组，术后6个月联合组心功能显著优于对照组。在MACE发生率方面，rhPro-UK+PCI组MACE发生率低于PCI组，进一步证实了rhPro-UK的安全性。

本研究的局限性：样本量偏少，导致结果存在偏倚；随访时间较短，其远期疗效及安全性尚待进一步证实；并未选择PCI术后即刻给予rhPro-UK进行比较，两种给药方法的优劣尚无法得出结论。

综上所述，STEMI患者PCI术前冠脉内给予重组人尿激酶原能够显著提高患者心肌再灌注，改善心功能，并且具有较高的安全性。