布地奈德在预防早产儿支气管肺发育不良的应用

朱克然，王琍琍，王杨，周登余，罗智花，张敏

(安徽医科大学第一附属医院新生儿科，安徽 合肥 230022)

随着新生儿重症监护室(NICU)呼吸机及肺表面活性物质(PS)的运用，早产儿、极低出生体质量儿的存活率得到很大提高[1]，但呼吸机及长期用氧所带来的问题[2]也随之增多，比如支气管肺发育不良(BPD)的产生。目前国内大多数的治疗方法是全身静脉激素运用，但随之会带来脑白质发育不良、新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)、感染以及血糖的不稳定等不利因素[3-4]。目前国内外对于布地奈德联合PS预防BPD的疗效研究较少，笔者通过气管内滴入布地奈德，观察BPD的发生率及相关并发症。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2015年10月至2016年10月在安徽医科大学第一附属医院新生儿科住院治疗的极低出生体质量儿56例，胎龄<32周，出生体质量<1 500 g；胎龄26+2～32周[(29.0±2.5)周]；出生体质量870～1 500 g[(1 152±325) g]。采用随机数字表法分为两组，每组28例，分别为对照组：机械通气+PS治疗；观察组：机械通气+PS+布地奈德气管内滴入。两组患儿之间性别、胎龄、出生体质量及Apgar评分上比较均差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究得到了安徽医药大学第一附属医院医学伦理委员会批准，患儿近亲属签署了知情同意书。

1.2方法

1.2.1治疗方法 对照组和观察组均为需要机械通气呼吸支持及PS替代治疗的患儿，对照组出生12 h内予气管插管滴入猪肺磷脂注射液(固尔苏，意大利凯西制药公司，生产批号H20140848)150 mg·kg-1；观察组在对照组基础上再滴入吸入用布地奈德混悬液(普米立克舒布地奈德吸入混悬液，阿斯利康制药公司，生产批号H20140474)0.2 mg·kg-1，连用3 d。

1.2.2临床指标 观察用药后撤机时间、高氧使用持续时间(FiO2>30%)、停氧时间、在院时间。并观察在院期间的并发症：败血症、坏死性小肠结肠炎(NEC)、脑白质软化发生率、BPD发生率。随访各组肺动脉高压、动脉导管未闭、呼吸道感染、生长落后的发生率。

1.2.3BPD诊断标准 任何氧依赖(FiO2>210 mL·L-1)>28 d的新生儿可诊断为该病。所有患儿随访至纠正胎龄6个月。

2 结果

2.1两组撤机时间、用氧时间和住院时间比较两组在撤机时间、高流量氧气使用时间、总吸氧时间差异有统计学意义(P<0.01)；两组总住院天数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组撤机时间、用氧时间和住院时间比较

2.2两组在院并发症比较两组在败血症、NEC、脑白质软化并发症差异无统计学意义(P>0.05)；在BPD方面对照组例数高于观察组。

表2 两组在院并发症的比较/例

2.3两组远期并发症的发生率比较两组在动脉导管未闭、呼吸道感染、生长落后远期并发症比较，差异无统计学意义(P>0.05)；但观察组肺动脉高压并发症明显较少。

表3 两组远期并发症的发生率比较/例

3 讨论

BPD是早产儿、低出生体质量儿呼吸系统常见疾病，容易导致患儿死亡，易影响肺部、脑部及心脏等各器官[5]。BPD常合并多种并发症，如肺动脉高压[6]、动脉导管开放、反复呼吸道感染及生长落后。

近年来，糖皮质激素在新生儿的使用缩短了上机时间和氧依赖时间，但大量的临床观察发现，全身使用糖皮质激素不能缩短住院时间及减少死亡率，还会对新生儿多器官造成近远期的影响。该药还会引起血糖波动、消化道溃疡、神经系统受损及潜在感染的风险。美国有研究中心表明，气管插管、机械通气是BPD危险因素，高流量、长时间的氧流量[7]也是早产儿发生BPD的高危因素。国外还有研究证实，对未成熟的肺采取过度压力和容量通气都是不利的，有创机械通气越长，高流量氧气吸入时间越长，越容易造成早产儿肺部纤维化[8]及BPD的发生率。目前，国内外临床多中心研究表明，早产儿无创通气相对于有创机械通气，更能减少相关并发症的风险，其中就包括BPD的发生率。近年来，随着肺通气保护策略的实施，越来越多的无创通气技术得到发展，如Insure技术[9]、经鼻持续气道正压通气(nCPAP)、双水平气道内正压(BiPAP)、无创正压通气(NIPPV)技术的发展，减少了有创机械通气并发症的发生率。本研究表明，小剂量布地奈德在临床上的使用，可以缩短有创机械通气的时间，避免重复插管及机械通气带来的损伤，使患儿顺利的由有创通气改为无创通气，减少机械通气带来的相关风险。

BPD的并发症之一为肺动脉高压，其发病原因可能为肺血管发育不成熟，肺血管及内皮细胞纤维化所致的血管阻力增加、肺动脉压增高有关。近几年的研究表明，早产儿肺发育不成熟及损伤会引起肺血管发育障碍，减少肺泡数量，尤其是终末端毛细支气管气道结构发育不成熟，加重了BPD的发生。BPD患儿肺小动脉数量减少和肺间质肺动脉分布异常，从而引起肺泡毛细血管表面积的减少，是形成肺动脉高压的重要原因之一；而肺泡血管表面积的减少导致气血交换受损，增加了机械通气时间和用氧时间，加重了BPD发生率和严重程度。因此，BPD与肺动脉高压互为因果，布地奈德的运用不能改变早产儿的肺泡及肺血管的成熟度，但能够减少后期的炎性反应，并能够减少机械通气及用氧时间，从而减少BPD及肺动脉高压的发生率及严重程度。其他远期并发症，如肺部感染、生长落后等，与护理、喂养等都有关系，因此在随访过程中可能存在个体差异性；而动脉导管开放的发生和早产儿有关，最迟在1岁解剖上闭合，因此BPD与动脉导管开放的发生率在本次研究中亦无相关性。

气管内滴入布地奈德，避免了患儿应用激素的全身性副作用，布地奈德通过呼吸机的作用均匀散在肺泡组织，有助于减轻肺部的炎性渗出，促进肺表面活性物质的生成[10]，有助于更早的撤机和停氧，不仅能够减低BPD发生率[11]，而且能有效地降低全身使用激素带来的副作用。

本研究表明，气管内滴入布地奈德可以降低患儿的上机时间和氧依赖时间，但不能减少患儿的住院天数，可能和早产儿的管理[12]及体质量未达出院标准有关。此外，在并发症方面，布地奈德作为激素药物，并没有增加患儿感染败血症、NEC及脑白质软化的发生率，而减少了BPD的发生率。从远期随访来说，布地奈德组可以减少肺动脉高压的发生，并且也没有增加呼吸道感染和生长落后的发生率。本研究说明从气管内小剂量使用布地奈德可以较好的预防BPD的发生，并减少了肺动脉高压的发生率，且没有增加其他并发症的发生，安全可靠，具有临床推广价值。