IL—17与登革病毒感染致病关系的研究进展

郑媛菲 刘凤辉 陈伟峰 巫慧文 张韵秦 周冰璇 郑碧英

[摘要] 登革病毒由伊蚊传播，引起登革热、登革出血热和登革休克综合征，其致病机制尚未明了。早期研究发现登革病毒感染引起细胞因子过度分泌，从而形成细胞因子风暴。不同的细胞因子在登革病毒感染中作用不同，加剧或抑制病变的进展，影响疾病的转归。白细胞介素-17（IL-17）作为一种重要的促炎细胞因子，由Th17细胞分泌，能诱导中性粒细胞的聚集和增殖，从而有效地介导了组织的炎性反应，与多种病毒感染致病有关。本文综述了登革病毒感染与细胞因子风暴，IL-17的免疫机制，以及IL-17与登革病毒感染之间的关系。

[关键词] 登革病毒；登革热；细胞因子；白细胞介素-17

[中图分类号] R512.8 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）07（c）-0031-04

Research progress on the IL-17 and pathogenesis of dengue virus infection

ZHENG Yuanfei LIU Fenghui CHEN Weifeng WU Huiwen ZHANG Yunqin ZHOU Bingxua ZHENG Biying

Medical Laboratory College， Guangdong Medical University， Guangdong Province， Dongguan 523808， China

[Abstract] Dengue virus is transmitted by Aedes mosquito and causes dengue fever， dengue hemorrhagic fever and dengue shock syndrome. Early studies have found that dengue virus infection causes cytokines to be oversecreted， leading to cytokine storms. Different cytokines play different roles in dengue virus infection， aggravate or inhibit the progression of disease， and affect the outcome of the disease. As an important pro-inflammatory cytokine， interleukin-17 （IL-17）， secreted by Th17 cells， can induce the aggregation and proliferation of neutrophils， thus effectively mediating the inflammatory response of tissues， which is related to the pathogenesis of various viral infections. The immune mechanism of dengue virus infection and cytokine storm IL-17 and the relationship between IL-17 and dengue virus infection were reviewed.

[Key words] Dengue virus； Dengue fever； Cytokine； Interleukin-17

登革病毒（dengue virus，DV）属于黄病毒科，分为4个血清型。主要通过伊蚊传播，引起轻型自限性登革热（dengue fever，DF）以及死亡率很高的重型登革出血热（dengue hemorrhagic fever，DHF）和登革休克综合征（dengue shock syndrome，DSS）。登革热广泛流行于全球热带和亚热带地区，是分布广、发病多、危害大的一种虫媒病毒性疾病。国内外虽有诸多学者致力于对登革病毒致病机制的研究，但至今仍未完全明了，目前的主要观点是与机体的免疫应答和病毒的毒力有关。细胞因子是研究登革病毒感染免疫发病机制的热点之一，如何致病和其确切致病机制尚未完全阐明。最近，Kuczera等[1]研究提示登革热免疫病理主要是与Th2细胞因子、调节性细胞因子、Th1/Th17的细胞因子相关。白细胞介素-17（IL-17）作为先天然和适应性免疫之间的桥梁。除了作为抗细胞外病原体的重要防御机制之外，它在炎症中起重要作用，被认为是炎症状态的决定性因素。因此，了解IL-17在登革病毒感染发病机制中的调节作用至关重要。本文就近年来细胞因子风暴与登革热发病机制相关研究的研究进展予以综述，重点介绍IL-17 与登革病毒感染之间的关系。

1 登革病毒感染与细胞因子的关系

Srikiatkhachorn等[2]的研究发现，登革病毒感染可引起多种细胞因子的分泌，而不同的细胞因子可通过调节免疫应答、影响病毒复制等途径加剧或抑制病变的进展，对疾病的转归有重要的影响。登革病毒与宿主细胞之间的相互作用导致促炎、抗病毒和免疫调节细胞因子的产生和释放。登革病毒感染导致异常的免疫反应不仅损害了机体清除病毒的免疫应答能力，还导致细胞因子过度分泌。过量分泌的细胞因子形成细胞因子风暴，可导致血管内皮细胞炎症损伤、血小板低下、凝血功能障碍及脏器炎症受损等，进而导致休克、出血、体内液体积聚及器官衰竭等重症登革热表现的发生。在感染的早期階段，登革病毒通过各种机制激活了多种天然免疫系统的细胞，由此产生的细胞因子环境影响了局部和全身病毒的复制。如果这种早期反应不能控制病毒复制，那么这些病毒产物将进一步激活天然免疫系统，从而导致细胞因子产生的放大[3]。

细胞因子是一类具有多种功能的高活性小分子蛋白质，其由活化的免疫细胞或非免疫细胞分泌，通过结合相应受体调节细胞生长、分化和效应，调控免疫应答。根据细胞因子的结构与功能，可将其分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子和趋化因子。其中，白细胞介素在细胞间相互作用、免疫调节、造血以及炎症过程中至关重要，特别是在Th1、Th2、Th17和Treg细胞参与的适应性免疫反应的过程中起重要调节作用。Th1细胞分泌γ干扰素（IFN-γ）、IL-2和肿瘤坏死因子-β（TNF-β），并负责细胞介导的炎性反应，迟发型超敏反应，感染中的组织损伤和自身免疫性疾病。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，并与B细胞产生抗体相关。Th1和Th2的交叉调控主要由IL-10和IFN -γ介导。Th1应答有清除多种病毒感染作用，与疾病恢复相关，而Th2型应答导致严重的免疫病理作用有关，与疾病恶化相关。Th17细胞的主要功能是通过刺激炎性细胞因子和炎性趋化因子的产生，促进中性粒细胞和巨噬细胞的聚集，导致炎症和组织病理，从而介导炎症发生[4]。Th17细胞分泌前炎症细胞因子IL-17。Treg主要分泌IL-10和TGF-β，对维持外周耐受，预防自身免疫和限制慢性炎症性疾病至关重要。

近年来，国内外许多学者通过对登革病毒感染患者血清中的细胞因子水平进行检测分析，探究细胞因子风暴与登革病毒感染致病机制的关系。有研究证实登革病毒感染患者血清中细胞因子IFN-γ、IL-8和IL-10的水平升高[5]。而且已有研究表明，IL-6、IL-8水平高与登革热病例重症血浆渗漏和休克密切相关[6]，抗炎细胞因子IL-10水平升高是DHF患者中疾病严重性和致死结果的潜在预测因子[7-8]。此外，部分促炎细胞因子与较差的疾病预后有关。血管通透性增高所涉及的细胞因子（IL-17和TNF-α）也与更严重的病例有关，神经并发症的发展与高水平的IL-8有关[9]。

2 IL-17的免疫机制

IL-17细胞因子家族包括六个成员，即IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（也称为IL-25）和IL-17F。其中，IL-17A是IL-17细胞因子家族的创始成员，被认为是主要的促炎细胞因子之一。IL-17A和IL-17F具有高度的相似性，是适应性免疫应答的中心参与者。目前研究最多的为IL-17A（在文献中通常称为IL-17），IL-17由CD4+和CD8+ T细胞、T淋巴细胞、肥大细胞、中性粒细胞、角质形成细胞和NK细胞产生[10]。IL-17的靶点主要包括上皮细胞、内皮细胞和其他基质细胞，如成纤维细胞、成骨细胞、软骨细胞和滑膜细胞。

其实，单独的IL-17通常活性较差，不足以引起强烈的炎性反应。然而，在与肿瘤坏死因子等其他炎症介质协同或协同作用下，IL-17可以通过上调大量靶基因的表达而诱发一种强有力的炎症级联[11]。而且在IL-17在场的情况下，免疫细胞能产生更多的促炎细胞因子和趋化因子以响应病毒感染，从而吸引其他免疫细胞类型[12]。而IL-17的产生依赖于其他细胞因子的作用，如IL-1β和IL-23[13]。另一方面，IL-1β与IL-23有协同作用，可诱导IL-17的产生[14]。

IL-17与不同传染病的重要炎性反应有关，可引起组织炎症和自身免疫增强[15]。在急性病毒感染期间，细胞因子IL-17促进允许细胞中病毒诱导的炎症介质形成致病性炎症环境，以及保护细胞免受病毒和效应T细胞诱导的细胞凋亡，导致慢性病毒持久性。通过干扰细胞溶解T细胞功能，IL-17阻断强有力的抗病毒免疫，从而使病毒持续感染[16]。

总体而言，IL-17在多种疾病的炎性反应中的作用机制是关键的。

3 IL-17在登革病毒感染的致病机制中的作用

Weiskopf等[17]研究表明，登革病毒特异性T细胞应答有助于抵抗感染。因此，T细胞反应与登革热疾病有关，导致T细胞反应可能减缓病毒清除的过程，或导致T细胞的过度活化，并可能影响疾病的严重程度[18]。根据Chaturvedi等[19]的研究发现，在登革热病例中观察到的占主导地位的Th1型应答转变为在严重登革热病例中表现为Th2型。因此，Th1与Th2应答优势被认为在登革病毒致病过程中发挥重要作用。然而，Veldhoen等[20]研究表明Treg能有效地抑制Th1和Th2反应，而且Treg在促炎细胞因子环境中导致幼稚的CD4+ T细胞分化成产生IL-17的Th17细胞。更有Chen等[21]发现，Treg实际上不仅促进了Th17细胞在体外和体内的分化，而且增强了Th17细胞的功能结果，包括对宿主防御的保护作用，以及对炎症的有害作用和对肿瘤生长的支持。

在登革熱中，DHF患者在肾组织中具有高数量的表达IL-17的T细胞，导致强烈的急性炎症和因此组织损伤，这有利于增加血管通透性[22]。IL-17刺激上皮、基质和内皮细胞（表达IL-17受体），诱导炎症介质吸引免疫细胞类型进入IL-17的作用部位[23]。而且IL-17能够诱导上皮细胞、内皮细胞等细胞分泌IL-6、IL-8、GM- CSF，它们均参与登革病毒感染中的发病机制[24]。IL-17诱导的促炎细胞因子IL-6和IL-8在登革病毒感染的发病机制中起着重要作用[25]。而GM-CSF在严重的疾病登革热水平升高与低血压患者有很好的相关性[26]。

Midgley等[27]已经提出，在登革热感染的个体中，导致细胞凋亡的异常或加速的继发性T细胞应答有助于增加免疫消除应答的严重程度。记忆T细胞的增殖和促炎症细胞因子的产生导致血管内皮细胞功能障碍，导致血浆渗漏[28]。此外，Murphy等[29]研究表明，血浆渗漏前和血浆渗漏时登革出血热患者的血浆促炎症和血管活性细胞因子水平均升高，且升高程度与疾病严重程度相关。也有研究提示血管内皮细胞功能障碍导致血浆渗漏是通过宿主免疫反应介导的[30]。这进一步表明，IL-17可能与严重的登革病毒感染引起的血浆渗漏有关。

Furuta等[31]研究發现，DHF和DSS患者血清中的IL-17水平与登革热患者，发热性疾病和健康受试者相比显着升高。Jain等[32]也检测到严重登革热、继发感染和DENV-2感染儿童的IL-17水平明显升高，提示了IL-17在严重登革热中可能有重要的作用。然而，Arias等[33]研究发现IL-17表达增加与疾病严重程度、感染类型或登革病毒血清型感染无关。了解IL-17在严重DV感染发病机制中的确切作用是非常重要的，但IL-17在重症登革感染发病机制中的确切作用尚待阐明。

4 小结

登革病毒感染免疫发病机制较复杂，免疫、病理、环境等多种因素都起着重要的影响作用。虽然有不少研究表明许多细胞因子与登革病毒致病有关，但登革病毒导致细胞因子风暴的致病机制仍是一个难题。IL-17是一种重要的促炎细胞因子，已证实IL-17在登革热的发病机制中起着重要的调节作用，而现阶段对于IL-17在促进炎症的具体机制、IL-17是否是登革病毒感染的标志物以及在登革病毒感染发病机制中的确切作用，这些疑问还有待于进一步研究探讨。

[参考文献]

[1] Kuczera D，Assolini JP，Tomiotto-Pellissier F，et al. Highlights for Dengue immunopathogenesis：antibody-dependent enhancement，cytokine storm，and beyond [J]. J Interferon Cytokine Res，2018 ，38（2）：69-80.

[2] Srikiatkhachorn A，Mathew A，Rothman AL. Immune-mediated cytokine storm and its role in severe dengue [J]. Semin Immunopathol，2017，39（5）：563-574.

[3] Srikiatkhachorn A，Ajariyakhajorn C，Endy TP，et al. Virusinduced decline in soluble vascular endothelial growth receptor 2 is associated with plasma leakage in dengue hemorrhagic fever [J]. J Virol，2007，81（4）：1592-1600.

[4] Yue FY，Merchant A，Kovacs CM，et al. Virus-specific interleukin-17-producing CD4+ T cells are detectable in early human immunodeficiency virus type 1 infection [J]. J Virol，2008，82（13）：6767-6771.

[5] Feitosa RN，Vallinoto AC，Vasconcelos PF，et al. Gene polymorphisms and serum levels of pro- and anti-inflammatory markers in dengue viral infections [J]. Viral Immunol，2016，29（7）：379-388.

[6] van de Weg CA，Pannuti CS，de Araújo ES，et al. Microbial translocation is associated with extensive immune activation in dengue virus infected patients with severe disease [J]. PLoS Negl Trop Dis，2013，7（5）：e2236.

[7] Tauseef A，Umar N，Sabir S，et al. Interleukin-10 as a marker of disease progression in dengue hemorrhagic fever [J]. J Coll Physicians Surg Pak，2016，26（3）：187-190.

[8] Chunhakan S，Butthep P，Yoksan S，et al. Vascular leakage in dengue hemorrhagic fever is associated with dengue infected monocytes，monocyte activation/exhaustion，and cytokines production [J]. Inter J Vascular Med，2015，10：917143.

[9] Pandey N，Jain A，Garg RK，et al. Serum levels of IL-8，IFNγ，IL-10，and TGF -β and their gene expression levels in severe and non-severe cases of dengue virus infection [J]. Arch Virol，2015，160（6）：1463-1475.

[10] Cua DJ，Tato CM. Innate IL-17-producing cells：the sentinels of the immune system [J]. Nat Rev Immunol，2010， 10（7）：479-489.

[11] Paintlia MK，Paintlia AS，Singh AK，et al. Synergistic activity of interleukin-17 and tumor necrosis factor-alpha enhances oxidative stress-mediated oligodendrocyte apoptosis [J]. J Neurochem，2011，116（4）：508-521.

[12] Ryzhakov G，Lai CC，Blazek K，et al. IL-17 boosts proinflammatory outcome of antiviral response in human cells [J]. J Immunol，2011，187（10）：5357-5362.

[13] Sutton C，Brereton C，Keogh B，et al. A crucial role for interleukin （IL）-1 in the induction of IL-17-producing T cells that mediate autoimmune encephalomyelitis [J]. J Exp Med，2006，203（7）：1685-1691.

[14] Mills KH，Dungan LS，Jones SA，et al. The role of inflammasome-derived IL-1 in driving IL-17 responses [J]. J Leukoc Biol，2013，93（4）：489-497.

[15] Emamaullee JA，Davis J，Merani S，et al. Inhibition of Th17 cells regulates autoimmune diabetes in NOD mice [J]. Diabetes，2009，58（6）：1302-1311.

[16] Hou W，Kang HS，Kim BS. Th17 cells enhance viral persistence and inhibit T cell cytotoxicity in a model of chronic virus infection [J]. J Exp Med，2009，206（2）：313-328.

[17] Weiskopf D，Angelo MA，de Azeredo EL，et al. Comprehensive analysis of dengue virus-specific responses supports an HLA-linked protective role for CD8+ T cells [J]. Proc Natl Acad Sci USA，2013，110（22）：E2046-E2053.

[18] Malavige GN，Jeewandara C，Alles KM，et al. Suppression of virus specific immune responses by IL-10 in acute dengue infection [J]. PLoS Negl Trop Dis，2013，7（9）：e2409.

[19] Chaturvedi UC，Agarwal R，Elbishbishi EA，et al. Cytokine cascade in dengue hemorrhagic fever：implications for pathogenesis [J]. FEMS Immunol Med Microbiol，2000， 28（3）：183-8.

[20] Veldhoen M，Hocking RJ，Atkins CJ，et al. TGFβ in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiation of IL-17-producing T cells [J]. Immunity，2006，24（2）：179-189.

[21] Chen X，Oppenheim JJ. Th17 cells and Tregs：unlikely allies [J]. J Leukoc Biol，2014，95（5）：723-731.

[22] Pagliari C，Sim？觛es Quaresma JA，Kanashiro-Galo L，et al. Human kidney damage in fatal dengue hemorrhagic fever results of glomeruli injury mainly induced by IL17 [J]. J Clin Virol，2016，75：16-20.

[23] Ge D，You Z. Expression of interleukin-17RC protein in normal human tissues [J]. Int Arch Med，2008，1（1）：19.

[24] Roussel L，Houle F，Chan C，et al. IL-17 promotes p38 MAPK-dependent endothelial activation enhancing neutrophil recruitment to sites of inflammation [J]. J Immunol，2010，184（8）：4531-4537.

[25] Gu C，Wu L，Li X. IL-17 family：Cytokines，receptors and signaling [J]. Cytokine，2013，64（2）：477-485.

[26] Bozza FA，Cruz OG，Zagne SMO，et al. Multiplex cytokine profile from dengue patients：MIP-1beta and IFN-gamma as predictive factors for severity [J]. BMC Infect Dis，2008，8（1）：86.

[27] Midgley CM，Bajwa-Joseph M，Vasanawathana S，et al. An in-depth analysis of original antigenic sin in dengue virus infection [J]. J Virol，2011，85（1）：410-421.

[28] Cruz Hernández SI，Puerta-Guardo HN，Flores Aguilar H，et al. Primary dengue virus infections induce differential cytokine production in Mexican patients [J]. Mem Inst Oswaldo Cruz，2016，111（3）：161-167.

[29] Murphy，B.R. and Whitehead，S.S. Immune response to dengue virus and prospects for a vaccine [J]. Annu Rev Immunol，2011，29（29）：587-619.

[30] Costa VV，Fagundes CT，Souza DG，et al. Inflammatory and innate immune responses in dengue infection：protection versus disease induction [J]. Am J Pathol，2013，182（6）：1950-1961.

[31] Furuta T，Murao LA，Lan NT，et al. Association of mast cell-derived VEGF and proteases in Dengue shock syndrome [J]. PLoS Negl Trop Dis，2012，6（2）：e1505.

[32] Jain A，Pandey N，Garg RK，et al. IL-17 Level in patients with Dengue virus infection & its association with severity of illness [J]. J Clin Immunol，2013，33（3）：613-618.

[33] Arias J，Valero N，Mosquera J，et al. Increased expression of cytokines，soluble cytokine receptors，soluble apoptosis ligand and apoptosis in dengue [J]. Virology，2014，452-453（2）：42-51.

（收稿日期：2018-04-10 本文編辑：苏 畅）