依托考昔治疗痛风致发疹性药疹1例并文献复习*

彭春梅，青玉风，何泳龙，谢文光，党万太，周京国Δ

1.川北医学院附属医院 风湿免疫科(南充 637000)；2.成都医学院第一附属医院(成都 610500)

药疹，即药物性皮炎，是指药物通过注射、内服和吸入等途径进入人体后引起皮肤、黏膜发疹为主的药物过敏反应。皮肤发疹类型复杂多样，以发疹性药疹、荨麻疹样药疹、固定型药疹三型最为常见；以重症多形红斑型、剥脱性皮炎及大疱性表皮坏死松解型最为严重[1-2]。药物过敏是药物不良反应的特殊类型，是临床中的常见问题。治疗痛风性关节炎出现不良反应较为常见的药物有"秋水仙碱"和"别嘌醇"，前者不良反应以消化道症状常见，后者以皮疹多见，且皮疹出现的潜伏期较长[3]。依托考昔作为高选择性非甾体抗炎药，较传统非甾体抗炎药药效强，且不良反应小而广泛应用于痛风性关节炎的治疗[4]。近年来，国外学者[5-7]已报道依托考昔致荨麻疹型、泛发性发疹样脓疱病型、中毒性表皮坏死松解症型和固定型等多种类型药疹，而国内仅有3例类似皮肤黏膜不良反应事件报道[8-10]，其中治疗痛风性关节炎致固定型药疹1例、治疗骨关节炎致麻疹性药疹1例、治疗腰椎间盘突出致脱屑性药疹1例，在治疗痛风性关节炎中尚无引起发疹性药疹的病例报道。川北医学院附属医院风湿免疫科确诊依托考昔治疗痛风性关节炎致发疹性药疹1例，现报道如下。

1 病例报告

患者，男，43岁，因“发作性足踝关节肿痛10年，再发加重3 d”于2018年1月8日至川北医学院附属医院风湿免疫科就诊。患者10年前因饮酒、进食高嘌呤食物后诱发右踝关节肿痛，伴局部皮肤发红、皮温升高，无法下地行走而就诊于当地医院，诊断为“痛风”，给予“秋水仙碱、双氯芬酸钠肠溶片、别嘌醇”治疗后病情好转。此后，类似症状反复发作，每年2～3次，每次急性发作时患者自服“秋水仙碱”，疼痛可缓解，且无皮疹、腹泻等过敏症状发生。2年前患者开始间断服用“非布司他”降尿酸治疗，期间多次服用“非布司他、秋水仙碱、碳酸氢钠”等药物，均未出现上述皮疹。近期患者痛风发作频繁，3 d前患者再次出现右踝关节疼痛，活动后加重，此次不伴关节肿胀、局部皮温增高，患者自服“秋水仙碱”疼痛减轻，为求进一步治疗遂于川北医学院附属医院风湿免疫科就诊。给予口服药“依托考昔120 mg, 1次/d；碳酸氢钠0.5 g，3次/d；非布司他40 mg，1次/d；秋水仙碱0.5 mg，2次/d”治疗，嘱患者服用“依托考昔、碳酸氢钠7 d，右踝疼痛完全消失后停服依托考昔，加服“非布司他”降尿酸治疗、“秋水仙碱”预防痛风发作，继服“碳酸氢钠”碱化尿液。患者回家后服“依托考昔、碳酸氢钠”2 d后出现双大腿散在分布的红色斑疹，伴轻度瘙痒，患者未重视；自第3 天起，患者自觉右踝疼痛消失，遂停用“依托考昔”，同时开始服用“非布司他、秋水仙碱、碳酸氢钠”，停药2 d后患者双大腿红色斑疹完全消退。但患者回家后第5天大约9:00再次感觉右踝隐痛，遂又加服“依托考昔”，于第6天凌晨5:00患者双大腿皮肤红斑伴痒感再次出现，并逐渐加重，呈现广泛对称分布的大片猩红热样水肿性红色斑疹(图1A、1B)，伴剧烈痒感。患者遂就诊于当地中医院皮肤科，既往无药物过敏史，结合服药史，皮肤科医生考虑为“发疹性药疹(依托考昔所致)”，嘱患者停用“非布司他、秋水仙碱、依托考昔、碳酸氢钠”，予以口服药“醋酸泼尼松片15 mg， 3次/d；氯雷他定片10 mg，1次/d；依巴斯汀片20 mg，1次/d；西米替丁胶囊0.2 g，3次/d”治疗。用药半月后患者双腿皮疹明显好转，痒感消失，原皮疹处片状脱屑(图1C)。患者于2018年2月6日至川北医学院附属医院风湿免疫科复诊，查体见原皮疹处局部皮肤遗留色素沉着斑(图1D)，再次给予“非布司他片、秋水仙碱片、碳酸氢钠片”治疗后，未再出现上述过敏症状。对患者进行随访观察发现，2018年3月10患者再发右踝肿痛，自行试服依托考昔后迅速在原皮疹处出现同前类似皮损，停药及抗过敏治疗后皮损消退、渐愈。

图1依托考昔致发疹性药疹患者临床表现

注：A、B:服用依托考昔20 h后双大腿对称分布呈猩红热样片状水肿性红斑；C:抗过敏治疗0.5个月后原红斑处片状脱屑；D:药物过敏后近1个月局部遗留色素沉着斑

2 讨论

痛风急性发作时关节肿痛是患者就诊的主要原因，尿酸盐晶体析出并沉积于体内，损伤组织和器官进而导致一系列临床综合征[11]，根据临床表现分为无症状高尿酸血症、急性期、间歇期及慢性期四期[12]。临床中如何快速、安全缓解急性疼痛的症状，并进行规范、有效降尿酸治疗成为治疗选药的指导原则。急性期治疗以非甾体抗炎药(NSAIDs)、秋水仙碱、糖皮质激素等药物控制急性炎症[12]，间歇期及慢性期以降尿酸、防止尿酸性结石及肾脏损害治疗为主，降尿酸药物有抑制尿酸生成和促进尿酸排泄两类：非布司他、别嘌醇为常见的抑制尿酸生成药物，苯溴马隆为常见促进尿酸排泄药物。

NSAIDs通过抑制环氧化酶(COX)活性来抑制花生四烯酸生成前列环素而起到消炎止痛的作用。COX-1与COX-2互为同工酶，COX-1为结构型环氧化酶，主要存在于血管、胃、肾等正常组织细胞中，在保护胃肠黏膜完整、调节血小板聚集和肾血流中发挥作用；COX-2为诱导型环氧化酶，生理情况下大多数组织和细胞中检测不到，但在炎症等病理状态下受促炎介质诱导，使巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和单核细胞中COX-2表达增高，从而影响前列环素合成。NSAIDs发挥治疗作用的基础是源于对COX-2的抑制，而对COX-1的抑制则导致了胃肠道、心血管事件等不良反应的发生[13-14]，其和别嘌醇是临床中最易导致皮肤不良反应的药物[15]。

本例患者皮疹出现前后服用了依托考昔、秋水仙碱、碳酸氢钠及非布司他，虽然既往服用另一种NSAIDs(双氯芬酸钠肠溶片)不过敏，但本次发病以来，患者首次服用依托考昔后双大腿皮肤出现散在分布的红色斑疹伴瘙痒等过敏症状，未引起重视，且自行停药后皮疹消退。当再次服用依托考昔后，患者双大腿皮肤迅速出现较第一次严重的皮疹及痒感，停用依托考昔及其他治疗痛风的药物，并进行抗过敏治疗，患者双腿皮损、痒感明显好转，结合既往服药史及过敏史，初步考虑为依托考昔导致的药疹。患者既往多次服用非布司他、秋水仙碱、碳酸氢钠等药物，且本次过敏治愈后继续服用非布司他、秋水仙碱及碳酸氢钠，均未出现皮肤过敏症状。因此，可以排除其他药物导致的药疹。近期，当痛风再次急性发作时，患者再次试服依托考昔后在原皮疹处及双小腿、双手臂出现同前类似皮损，停药及抗过敏治疗后皮损消退、渐愈。由此，再次佐证此次药疹系依托考昔导致过敏。

随着依托考昔的广泛应用，国外报道了多种类型该药导致的药疹，国内自2013年批准使用至今鲜有报道，分析已报道的文献发现，依托考昔作为风湿免疫科常用药，以治疗痛风性关节炎、骨关节炎及类风湿关节炎导致的药疹报道多见[16]。此外研究[17]发现，有NSAIDs过敏史的患者，其中有25%对COX-2抑制剂不耐受，较无NSAIDs过敏史的患者更容易出现过敏现象。本例患者服用依托考昔出现的皮肤不良反应表现为弥漫性对称分布的大片水肿性红色斑丘疹，形如猩红热样，且发疹迅速，停用致敏药物及抗过敏治疗后皮疹消退、原皮疹处片状脱屑，局部遗留色素沉着斑，符合发疹性药疹的临床表现，故诊断为发疹性药疹。

总之，本案例警示临床医师在应用依托考昔时应注意过敏史的询问，临床上应用高选择性非甾体抗炎药时应警惕发疹性药疹不良反应的发生。