文拉法辛对单相抑郁患者IL-10和IL-4水平的影响

李露露，王丽莉，田 甜，王从辉

(天津市安定医院，天津 300222

抑郁症是一种严重危害人类健康的精神疾病，主要表现为显著、持久的情绪低落、兴趣缺乏、精力下降等[1]。根据发作类型，可将抑郁症分为单相抑郁和双相抑郁，单相抑郁是指无躁狂发作的单纯抑郁发作，以抑郁症状为主要和突出表现。抑郁症是自杀的重要危险因素之一，抑郁症患者的终身自杀风险为19%[2]。据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)预测，到2020年抑郁症将成为全球第二大疾病负担源[3]。抑郁症被认为是一种心理神经免疫紊乱性疾病，其病因与发病机制复杂，目前关于心理神经免疫学的研究主要集中在细胞因子方面，特别是抗炎性细胞因子。抗炎性细胞因子主要包括白介素13(Interleukin 13，IL-13)、白介素10(IL-10)、白介素4(IL-4)、转化生长因子β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)和脂联素等[4]。徐说等[5]研究显示，抑郁症患者IL-10、IL-4水平较正常人群低，抗抑郁治疗后IL-4水平升高，Ellul等[6]研究也得到类似结果。但也有研究显示，抑郁症患者IL-10、IL-4水平与正常人群无明显差异，抗抑郁治疗后IL-10、IL-4水平无明显变化[7]。文拉法辛为苯乙胺衍生物，是二环类非典型抗抑郁药，具有起效快、不良反应少等特点，已被广泛用于单相抑郁的治疗[8]。目前关于抑郁症患者的IL-10、IL-4水平尚无统一定论，相关研究结果存在争议，且关于文拉法辛对单相抑郁患者IL-10、IL-4水平影响的研究较少。本研究通过比较单相抑郁患者与健康人群的IL-10、IL-4水平并观察文拉法辛对单相抑郁患者IL-10、IL-4水平的影响，探讨IL-10、IL-4水平与抑郁症的关系及文拉法辛的抗抑郁机制。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2016年6月-2017年12月天津市安定医院收治的单相抑郁住院患者为病例组。入组标准：①符合《国际疾病分类(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)单相抑郁诊断标准；②汉密尔顿抑郁量表24项版(Hamilton Depression Scale-24 item，HAMD-24)评分≥20分；③入院前4周未应用抗抑郁药物。排除标准：①合并脑器质性或其他重大躯体疾病者；②合并酒精或其他物质滥用史者；③妊娠或哺乳期妇女。符合入组标准且不符合排除标准共80例。同期选取天津市安定医院的健康体检者为对照组。入组标准：①HAMD-24评分<8分；②入组前4周未应用任何药物。排除标准：①合并脑器质性或其他重大躯体疾病者；②合并酒精或其他物质滥用史者；③妊娠或哺乳期妇女。符合入组标准且不符合排除标准共82例。本研究经天津市安定医院伦理委员会审核批准，所有入组对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

病例组给予文拉法辛(怡诺思，75 mg/粒，辉瑞爱尔兰药品公司)治疗，初始剂量75 mg/d。每日早餐时与食物一同服下。若患者耐受性良好，2周内逐渐增至150 mg/d。治疗8周。

1.2.2 细胞因子检测

所有受试者于入组后第二天早晨7∶00由精神科护士采集空腹静脉血5 mL，室温下静置1.5 h后离心(3000 r/min，10 min)。离心后用微型离心管取上层血清1.5 mL，置于-70 ℃保存待用。采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测IL-10、IL-4水平；IL-10 ELISA和IL-4 ELISA试剂盒购于宝生物工程(大连)有限公司。操作步骤[9]：①准备试剂，平衡至室温。②在IL-10、IL-4酶标包被板设标准孔、空白孔。③标准品稀释与加样。④加入酶标抗体。⑤加底物显色液。⑥终止反应。⑦ELISA检测仪测定光密度(optical density, OD)值。以上步骤均严格按照说明书进行操作。

1.2.3 HAMD-24评定

采用HAMD-24评定病例组抑郁症状。HAMD-24包含7类因子，分别为焦虑/躯体化、体重、认知障碍、日夜变化、迟缓、睡眠障碍、绝望感。大部分项目采用0～4分的5级评分，少数项目采用0～2分的3级评分。各条目评分之和为总评分，总评分≥20分提示存在抑郁症状。总评分越高，抑郁症状越严重。于治疗前及治疗8周后由经过统一培训的两名主治以上职称医师在安静的心理评估中心进行HAMD-24评定，评定耗时约20 min。HAMD-24具有良好的信度及效度[10]。评定者的评定一致性系数为0.89，评定抑郁症状时反映症状严重程度的经验真实性系数为0.92[11]。

1.3 统计方法

2 结 果

2.1 两组一般资料比较

病例组男性40例，女性40例；年龄36～59岁，平均(41.2±3.8)岁。对照组男性42例，女性40例；年龄34～59岁，平均(38.1±2.4)岁。两组性别、年龄差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.2 IL-10、IL-4水平比较

治疗前，病例组IL-10、IL-4水平均低于对照组，差异有统计学意义 [(18.42±3.36)pg/mL vs. (28.36±4.21)pg/mL，(10.15±3.04)pg/mL vs. (17.32±2.35)pg/mL，P均<0.05]。治疗8周后，病例组IL-10、IL-4分别为(25.47±3.82)pg/mL和(15.34±5.28)pg/mL，均高于治疗前，差异均有统计学意义(P均<0.05)；病例组与对照组IL-10、IL-4水平比较，差异无统计学意义(P均>0.05)。

2.3 HAMD-24评分比较

治疗8周后，病例组HAMD-24总评分及焦虑/躯体化、迟缓、绝望感因子评分均低于治疗前，差异均有统计学意义(P均<0.05)；体重、认知障碍、日夜变化、睡眠障碍因子评分与治疗前比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 病例组治疗前后HAMD-24评分比较分)

注：HAMD-24，汉密尔顿抑郁量表24项版

2.4 相关分析

病例组治疗前的IL-10、IL-4水平与HAMD-24总评分散点图呈线性趋势，见图1、图2。相关分析显示，病例组治疗前的IL-10、IL-4水平与HAMD-24总评分呈负相关(r=-0.772、-0.654，P均<0.05)。

图1 IL-10水平与HAMD-24总评分散点图图2 IL-4水平与HAMD-24总评分散点图

3 讨 论

本研究结果显示，治疗前，单相抑郁患者IL-10、IL-4水平均低于健康对照组(P均<0.05)，与既往研究结果一致[12-13]。进一步相关分析发现，治疗前，病例组IL-10、IL-4水平与HAMD-24评分呈负相关，与Holtzman等[14]研究结果一致，提示抑郁症的发生可能与IL-10、IL-4水平降低相关。细胞因子分为前炎性细胞因子和抗炎性细胞因子，而IL-10、IL-4属于抗炎性细胞因子，当抗炎性细胞因子水平降低时，炎性反应持续时间较长，可引起神经细胞损伤和中枢神经系统5-羟色胺(5-HT)能过度消耗，产生抑郁情绪。但Maes等[15]研究显示，首发抑郁症患者IL-10、IL-4水平与健康对照组比较差异无统计学意义，与本研究结果不一致，可能与研究对象存在差异有关。

经文拉法辛治疗8周后，病例组IL-10、IL-4水平高于治疗前(P均<0.05)，与对照组比较差异无统计学意义(P均>0.05)；HAMD-24评分低于治疗前，其中焦虑/躯体化、迟缓、绝望感因子评分均低于治疗前，差异均有统计学意义(P均<0.05)。提示文拉法辛可改善单相抑郁患者的抑郁症状，主要体现在焦虑/躯体化、迟缓、绝望感方面，其可能是通过调节IL-10、IL-4水平发挥抗抑郁作用，IL-10、IL-4水平可能是评价药物治疗抑郁症效果的客观指标。Lang等[16]研究显示，经文拉法辛治疗6周后，重度抑郁症患者的IL-10、IL-4水平较治疗前升高，思维迟缓、情绪低落等症状也得到改善。文拉法辛可能是通过修复损伤的神经元，抑制免疫激活，促进海马内神经前体细胞分泌5-HT神经元、提升5-HT水平，达到抗抑郁作用。其次，文拉法辛可能通过提高抗炎性细胞因子水平，强化蛋白激酶信号传导，抑制炎性细胞因子分泌，进一步加强神经细胞对单胺类神经递质的摄取，协同提高中枢系统5-HT水平[17-18]。

综上所述，IL-10、IL-4水平降低可能与单相抑郁的发生相关，文拉法辛可改善单相抑郁患者的症状，其可能是通过调节IL-10、IL-4水平发挥抗抑郁作用。本研究存在一定局限性：首先，样本量较小，采用的抑郁症状评定量表单一；其次，未根据研究对象的病程、既往治疗情况等因素进行分层分析。在今后的研究中，建议扩大样本量并针对可能影响结果的重要因素进行分层分析，进一步探讨抑郁症的可能发病机制及文拉法辛的抗抑郁机制。