替吉奥联合小牛脾提取物注射液治疗中晚期胃鳞癌的效果和安全性

陈珑　王琳　何冬雷

[摘要] 目的 探讨比较小牛脾提取物注射液联合替吉奥化疗治疗中晚期胃鳞癌的疗效和安全性。 方法 选取2011年9月～2017年1月海南省第三人民医院以及海南省人民医院临床确诊的中晚期原发性胃鳞癌、KPS评分≥60分、预计生存期≥3个月的患者共31例，采用随机数字表法将患者分为试验组和对照组，试验组16例，对照组15例，试验组接受小牛脾提取物注射液联合替吉奥化疗方案，对照组单用替吉奥化疗方案，21 d为1个治疗周期，观察治疗后3个月两组患者的疗效和不良反应。 结果 试验组和对照组患者的有效率分别为50.0%和33.3%，两组疾病控制率分别为87.5%和66.7%，试验组患者的有效率和疾病控制率均高于對照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；试验组和对照组患者中位生存期分别为10.0个月和7.0个月，差异有统计学意义（P < 0.05）；生存分析结果提示试验组的总生存率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组常见的不良反应为骨髓抑制、腹泻、恶心呕吐、口腔炎过敏、肾功能损害等，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 小牛脾提取物注射液联合替吉奥治疗中晚期胃鳞癌患者的效果较替吉奥单药好，不良反应少，值得临床推广。

[关键词] 原发性胃鳞癌；小牛脾提取物注射液；替吉奥；化疗

[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）07（b）-0124-05

[Abstract] Objective To compare the efficacy and safety of calf spleen extract injection combined with S-1 in the treatment of advanced primary squamous cell carcinoma of the stomach. Methods A total of 31 advanced primary squamous cell carcinoma of the stomach patients with Karnofsky Performance Status （KPS） score≥60 scores and expected survival time≥3 months were enrolled from September 2011 to January 2017 in the Third People′s Hospital of Hainan Province and Hainan General Hospital. They were divided into the study group and the control group by random number table method， with 16 cases in the study group and 15 cases in the control group respectively. The patients in the study group received calf spleen extract injection combined with oral S-1 treatment. The control group received oral S-1 treatment. Each group was treated for three weeks. The efficacy and adverse events in the two groups were observed and compared post treatment for 3 months. Results The effective rates in the study group and the control group were 50.0% and 33.3% respectively， the disease control rates were 87.5% and 66.7% respectively， and the effective rate and disease control rate in the study group were both higher than those in the control group the differences were statistically significant（P < 0.05）. The median survival was 10.0 months in the study group and 7.0 months in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The most common adverse events in the two groups were myelosuppression， diarrhea， nausea and vomiting， oral mucositis， allergy， renal impairment and so on， the incidence of adverse reactions in the two groups had no significant difference （P > 0.05）. Conclusion Efficacy and safety of calf spleen extract injection combined with S-1 in the treatment of advanced primary squamous cell carcinoma of the stomach are better than S-1， with less adverse reactions and it is worth clinical promotion.

[Key words] Primary squamous cell carcinoma of the stomach； Calf spleen extract injection； S-1； Chemotherapy

胃癌是发展中国家和地区最为常见的消化道恶性肿瘤之一，胃癌的绝大多数病理类型为腺癌，原发性胃鳞癌（SCC）是非常少见的胃恶性肿瘤，占胃癌总数0.04%～0.40%[1]；多发于男性患者，原发性胃鳞癌临床症状与胃其他恶性肿瘤类似，原发胃鳞癌进展期较为多见，中晚期胃鳞癌对放化疗敏感性比胃腺癌差，但近年来，有研究表明，替吉奥是新型氟尿嘧啶衍生物类化疗药物，替吉奥联合小牛脾注射液等其他综合治疗效果较好，且综合治疗措施能增效以及减轻化疗毒副作用，小牛脾提取物注射液是从动物脾脏提取的高活性多肽，是临床上常用的抗癌生物调节剂，替吉奥化疗联合小牛脾注射液能否让原发性胃鳞癌患者得到更多的临床获益，替吉奥化疗联合小牛脾注射液治疗与替吉奥单药化疗治疗效果是否有区别，目前尚没有相关循证医学研究，本研究对31例中晚期胃鳞癌患者进行了长期随访，总结分析以上患者资料，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

2011年9月～2017年1月海南省第三人民医院肿瘤内科以及海南省人民医院收治经胃镜活检病理或超声胃镜，影像学检查确诊为中晚期胃鳞癌初治患者共31例（含拒绝手术及无手术适应症的患者），纳入标准：①入选患者均为中晚期胃鳞癌，无手术机会或拒绝手术，Ⅳ期患者影像学检查显示有远端转移；②所有患者按照实体瘤疗效评价标准，至少有一个可精确测量的靶病灶；③KPS评分≥60分，预计生存时间≥3个月，所有患者均符合肿瘤内科化疗药物治疗适应证，均未接受外科治疗以及放疗等其他治疗方法。排除标准：①有胃-食管交界处鳞癌，有腺癌成分；②严重心肾肺等重大脏器功能不全以及骨髓抑制和各种原因无化学治疗指征者；③存在第二原发恶性肿瘤或其他部位的原发性鳞癌。将所有患者采用随机数字表法随机分成试验组和对照组，试验组16例，对照组15例，其中男23例，女8例，男女比2.9∶1，年龄37～65岁。两组患者在性别、年龄、KPS评分、临床分期ⅢA～ⅢC期的人数、病理为低分化、癌胚抗原、CA724、CA199、合并腹水或肝转移、转移器官数>1人数、肿瘤突破浆膜例数比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者癌胚抗原、CA724、CA199等胃肠肿瘤标志物均较正常参考值（癌胚抗原正常参考范围：0～10 U/L，CA724正常参考范围：0～6 μmol/L，CA199正常参考范围：0～35 U/mL）无明显偏高。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，参与研究者已知情同意。

1.2 治疗方法

临床分期ⅢA～ⅢC期患者均由于年龄、身体状态等各种原因拒绝接受外科以及放射治疗等非内科治疗，所以所有入组患者均行化疗及药物治疗，对照组15例中晚期胃鳞癌患者服用替吉奥（商品名：苏立片，齐鲁制药有限公司生产，批号：H20140137）每日40 mg/m2，1次/d，连续口服14 d后，停药7 d，以21 d為1个周期，至少口服2个周期以上；试验组患者在对照组用药方案的基础上联合小牛脾提取物注射液（商品名：新普林，吉林敖东洮南药业股份有限公司生产，批号：H22026121）治疗，小牛脾提取物注射液10 mL/次，1次/d，静脉滴注，连用7 d，21 d为1个周期；不能耐受不良反应者（如骨髓抑制、胃肠毒性、使用小牛脾注射液发生过敏反应等）予以减量或暂停用药。化疗期间常规给予奥美拉唑注射液（商品名：注射用奥美拉唑，海南灵康制药有限公司生产，批号：H20056805）、泮托拉唑[商品名：注射用泮托拉唑钠，海南卫康制药（潜山）有限公司生产，批号：H20083910]抑酸护胃；予盐酸甲氧氯普胺注射液[商品名：胃复安，上海现代哈森（商丘）药业有限公司生产，批号：H20044996]、盐酸托烷司琼注射液[商品名：欣贝，齐鲁制药有限公司生产，批号：H20050535]止吐；有粒细胞缺乏患者予重组粒细胞刺激因子（商品名：里亚金，哈药集团生物工程有限公司生产，批号：S20000060）治疗。

1.3 疗效及不良反应评价

随访至2017年6月，若有失访患者则按死亡计算。按照WHO实体瘤评估标准（RECIST 1.1）[2]对胃鳞癌治疗疗效进行评价，分为完全缓解（CR）：靶病灶完全消失；部分缓解（PR）：对比基线，靶病灶的直径之和减少应至少30%；稳定（SD）：既没有达到PR的标准也没有达到PD的标准；疾病进展（PD）：和研究期间最小的直径总和相比，靶病灶的直径总和需增加至少20%。CR+PR为有效率（RR）以及CR+PR+SD为疾病控制率。化疗2周期后复查评价疗效。治疗每个周期开始前进行病史、体格检查、KPS、血常规、肝肾功能、癌胚抗原、CA724、CA199、心电图、CT或MRI以及彩超检查。随访评估两组总生存时间。观察不良反应，毒副反应按WHO抗癌药物毒副反应标准[2]评价，按血液系统（白细胞、粒细胞以及血小板等数值）、胃肠道毒性（包括口腔炎、恶心呕吐腹泻等）、肾功能（尿素氮、肌酐以及过敏等）等不良反应的严重程度，分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件统计，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。使用Kaplan-Meier曲线分析生存率。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组中晚期胃鳞癌患者疗效比较

结果提示，试验组经治疗后有效率和疾病控制率均高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组生存分析比较

Kaplan-Meier曲线生存分析显示，横轴代表生存时间，纵轴代表生存率，由图1可知，试验组治疗中晚期胃鳞癌组患者中位生存期为10.0个月，生存最短者为5个月，生存最长者为27个月，现肿瘤评价稳定，带瘤生存；对照组治疗中晚期胃鳞癌组中位生存期为7.0个月，生存最短者为3个月，生存最长者为20个月，现患者已死亡；治疗后12个月，试验组患者生存率为25.0%（4/16），对照组患者生存率为20.0%（3/15）；在随访期间，试验组患者总生存率为6.3%（1/16），对照组患者总生存率为0.0%（0/15）；试验组的总生存率高于对照组（χ2 = 4.602，P < 0.05）。见图1。31例患者均被随访，随访时间3～27个月，无失访病例。

2.3 两组不良反应比较

替吉奥和小牛脾提取物注射液的主要不良反应为骨髓抑制、腹泻、恶心呕吐、口腔炎过敏、肾功能损害等；进入本研究的31例患者均未出现Ⅱ级以上的严重不良反应，均无因不良反应减量或停药退出本研究。两组中晚期胃鳞癌组患者的主要不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐、过敏，其中试验组化疗期间出现骨髓抑制（25.0%）、恶心呕吐（18.8%）、过敏（6.0%），对照组化疗期间骨髓抑制（26.7%）、恶心呕吐（13.3%），两组不良反应差异无统计学意义（P > 0.05），见表3。以上毒副反应均较轻微，经应用重组粒细胞刺激因子、抗过敏、护胃止吐等对症支持治疗可缓解。

3讨论

原发性胃鳞癌是临床上罕见的胃恶性肿瘤，其组织起源可能为腺癌分化为鳞状上皮、胃黏膜鳞状上皮化生恶变、多能干细胞分化、胃黏膜内异位鳞状上皮巢生成等等[1-2]。本研究的所有入组确诊原发性胃鳞癌患者除了病理为胃鳞癌外，还满足：①非贲门肿瘤；②肿瘤未侵犯食道；③无证据提示躯体其他部位存在原发性鳞癌[3]，因此本研究入组患者均明确诊断原发性胃鳞癌。胃鳞癌可发生于胃的任何部位，好发转移部位与胃腺癌相似[4]，本研究试验组有7例患者合并肝转移或腹水，对照组有6例患者合并肝转移或腹水，均佐证了胃鳞癌的好发部位与腺癌相似，但两组中晚期胃鳞癌患者癌胚抗原、CA724、CA199等胃肠肿瘤标志物均未明显高于正常参考值，这与临床上常见的胃腺癌多有癌胚抗原、CA724、CA199等胃肠肿瘤标志物显著偏高特点明显不同，提示可能是胃原发性鳞癌的临床特点之一。

胃鳞癌属于胃恶性肿瘤之中较为罕见的病理类型，目前对于原发性胃鳞癌治疗未能达成共识，大多参考胃腺癌的治疗。治疗上，胃根治切除手术是可能有效的治疗方法之一，也是可能治愈早期胃鳞癌以及延长总生存期的有效手段，术后辅助化疗也是重要的巩固手术效果的治疗手段之一[1]，绝大部分原发性胃鳞癌患者初诊时已为进展期胃癌，晚期胃鳞癌可采取手术同时辅助予放化疗。胃鳞癌对放、化疗的敏感度不如胃腺癌[5]，除少数中晚期患者可行新辅助化疗后以期降期，方可行手术患者外，Ⅳ期胃癌患者无手术适应证，以全身化疗为主[4]。本研究入组患者均为中晚期胃鳞癌患者，无手术机会或拒绝手术，均有全身化疗适应证。

小牛脾提取物注射液是从小牛脾脏提取的高活性低分子多肽，有证据表明，小牛脾提取物能抑制癌细胞糖原合成和分解，使细胞周期停滞，抑制肿瘤持续增殖[6]，同时可配合化疗，起到增效以及减毒改善患者的生活质量，作为放化疗辅助用药之一，其抗癌谱较广[7-10]。国内有学者发现小牛脾联合化学治疗对食管以及胃的恶性肿瘤效果较好[11]，故本研究将小牛脾提取物注射液联合替吉奥化疗，以期获得与替吉奥单药化疗相比更好的抗肿瘤效果。替吉奥S-1为新型口服5-Fu類药物，代谢后能延长血液和癌组织中5-Fu的药效，与5-Fu持续静脉点滴的效果相同[12-16]。近年来，在替吉奥作为胃癌的一线化疗方案的日本，有研究报道替吉奥单药治疗进展期胃癌的疾病控制率（CR+PR+SD）为44%，中位生存时间为11.3个月[17]。本研究替吉奥单药组的疾病控制率66.7%，高于日本学者报道的替吉奥单药治疗胃癌数据，本研究入组的患者均为胃原发性鳞癌，而日本学者报道的主要为胃腺癌患者，可能与入组人群病理类型差异相关，同时可能提示原发性胃鳞癌对替吉奥化疗敏感度高于腺癌，本研究替吉奥联合小牛脾提取物注射液治疗组疾病控制率为87.5%，高于单药替吉奥治疗组，证实了小牛脾提取物注射液加入化疗确能配合化疗，起到增效的效果。

本研究Kaplan-Meier生存分析显示，替吉奥单药治疗中晚期胃鳞癌组中位生存期为7.0个月，低于日本近年报道的中位生存时间为11.3个月[17]，同样可能与入组人群分别为鳞癌和腺癌相关，本研究提示替吉奥单药化疗治疗胃原发性鳞癌虽然近期疗效的指标疾病控制率高于胃腺癌，但远期疗效不如胃腺癌，另外可能与地区发病率差异以及胃鳞癌入组例数样本量过少相关。本研究中的替吉奥联合小牛脾提取物注射液治疗中晚期胃鳞癌组患者中位生存期为10.0个月，高于单药替吉奥对照组，提示小牛脾提取物注射液联合化疗可能较单药替吉奥化疗治疗原发性胃鳞癌效果好，使患者生存时间延长获益。目前国内鲜见相关报道，需要进一步地多地区大样本的相关研究来进一步佐证。

替吉奥化疗主要不良反应为骨髓抑制、腹泻、恶心呕吐、口腔炎等，以消化道不良反应为主，其次为骨髓抑制[18]，而本研究中两组不良反应则以骨髓抑制为主，其次为消化道反应，与国内相关研究不符，可能与胃原发性鳞癌为较为罕见胃恶性肿瘤病理类型，入组本研究的样本量过小所致。另外本研究中替吉奥联合小牛脾提取物注射液的毒副反应并无较替吉奥单药副反应增加，总体反应较轻，且两组原发性胃鳞癌患者应用两药发生不良反应比例并无明显差异，全部患者均可耐受，提示可能与小牛脾提取物注射液加入替吉奥化疗在减毒方面较替吉奥单药化疗并无优势，尽管如此，小牛脾提取物注射液加入替吉奥化疗毒副反应轻微，在控制原发性胃鳞癌取得了良好效果。

综上所述，小牛脾提取物注射液加入替吉奥联合治疗中晚期胃原发性鳞癌效果好、毒副反应少，安全性好。通过比较，小牛脾提取物注射液加入替吉奥联合治疗中晚期胃原发性鳞癌治疗效果优于替吉奥单药化疗效果。本研究仅将有限观察指标纳入分析，其他未涉及的观察指标的作用仍需进一步研究。

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（收稿日期：2018-01-16 本文编辑：金 虹）