脾多肽注射液联合mFOLFOX6方案治疗晚期结肠癌的效果及对免疫功能的影响

毛山山　程小珍　崔荣花

[摘要] 目的 探討脾多肽注射液联合mFOLFOX6方案治疗晚期结肠癌的效果，以及了解其对患者免疫功能的影响。 方法 选择2013年1月～2016年12月中南大学湘雅医学院附属海口医院肿瘤化疗科收治的晚期结肠癌患者80例，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组各40例。两组患者均给予mFOLFOX6方案化疗4个周期，观察组化疗同时加用脾多肽注射液。化疗结束后比较两组患者外周血T淋巴细胞亚群水平、近期疗效、毒副反应发生率及卡氏评分得分情况。 结果 化疗后，观察组CD3+、CD4+ T细胞数值及CD4+/CD8+比值较化疗前均增高，差异有统计学意义（P < 0.05），CD8+ T细胞数值较化疗前下降，差异有统计学意义（P < 0.05）；化疗后，对照组患者CD3+、CD4+ T细胞数值及CD4+/CD8+比值较化疗前均降低，差异有统计学意义（P < 0.05），CD8+ T细胞数值较化疗前升高，差异有统计学意义（P < 0.05）；化疗后，观察组患者CD3+、CD4+ T细胞数值及CD4+/CD8+ T细胞比值较对照组均升高，差异有统计学意义（P < 0.05），CD8+ T细胞数值则降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组患者总有效率和疾病控制率均略高于对照组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。观察组患者化疗后Ⅲ+Ⅳ度贫血、白细胞减少的发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），而两组恶心呕吐、血小板减少、外周感觉神经毒性、腹泻及肝肾功能损害发生率的比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。观察组患者化疗后的卡氏评分和生活质量改善率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 在晚期结肠癌患者化疗过程中辅以脾多肽注射液能提高患者近期T淋巴细胞亚群免疫功能并促进其恢复，同时，在一定程度上减轻化疗造成的血液毒性，改善化疗后患者的生活质量。

[关键词] 脾多肽注射液；结肠癌；化疗；免疫功能

[中图分类号] R735 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）07（b）-0091-05

Effect of Lienal Polypeptide Injection combined with mFOLFOX6 chemotherapy in treatment of advanced colon cancer and influence on immune function

MAO Shanshan CHENG Xiaozhen CUI Ronghua YUAN Jianghua WANG Meiqing

Department of Oncology， Central South University Xiangya School of Medicine Affiliated Haikou Hospital， Hai′nan Province， Haikou 570208， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of Lienal Polypeptide Injection combined with mFOLFOX6 chemotherapy on advanced colon cancer chemotherapy and observe its effect on the immune function. Methods From January 2013 to December 2016， in Department of Oncology， Central South University Xiangya School of Medicine Affiliated Haikou Hospital， 80 advanced colon cancer patients were selected， according to random number table method， they were divided into observation group and control group， with 40 cases in each group. Patients of two groups were given mFOLFOX6 regimen for 4 cycles， and the observation group was given Lienal Polypeptide Injection combined with chemotherapy. After chemotherapy， the peripheral blood T lymphocyte subsets， the recent curative effect， the side effects of chemotherapy and KPS score in the two groups were compared. Results After chemotherapy， the number of CD3+，CD4+ T lymphocytes and the ratio of CD4+/CD8+ in the observation group increased， the differences were statistically significant （P < 0.05）， the number of CD8+ T lymphocytes decreased， the difference was statistically significant （P < 0.05）； after chemotherapy， the number of CD3+， CD4+ T lymphocytes and the ratio of CD4+/CD8+ in control group decreased， the differences were statistically significant （P < 0.05）， the number of CD8+ T lymphocytes increased， the difference was statistically significant （P < 0.05）； after chemotherapy， the number of CD3+， CD4+ T cells and the ratio of CD4+/CD8+ T cells in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）， the number of CD8+ T cells was lower， the difference was statistically significant （P < 0.05）. The recent curative effect， total effective rate and disease control rate in the observation group were slightly higher than those in the control group， but the differences were not statistically significant （P > 0.05）. The incidence rates of Ⅲ+Ⅳ degree anemia， leukopeniawere in the observation group after chemotherapy were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）， and the incidence rates of peripheral sensory neuropathy， nausea and vomiting， thrombocytopenia， diarrhea， liver function damage and renal function damage in the two groups were compared， the differences were not statistically significant （P > 0.05）. Compared with the control group， the KPS score and quality of life improvement of the observation group were higher after chemotherapy， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Lienal Polypeptide Injection can effectively correct the disturbance of immune function in patients with advanced colon cancer during chemotherapy， alleviate the blood toxicity caused by chemotherapy and improve the quality of life of patients.

[Key words] Lienal Polypeptide Injection； Colon cancer； Chemotherapy； Immune function

结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，其发病率占所有恶性肿瘤的第4～5位。大多数患者在50岁以后发病，男女之比为2∶1～3∶1[1-2]。手术根治性切除是结肠癌患者获得长期生存的治疗手段，以氟尿嘧啶为主的化疗则是晚期结肠癌患者最重要的治疗方法[3-4]。但化疗造成的毒副反应，如血液毒性、胃肠道反应等，会进一步抑制机体的免疫功能，影响患者的化疗疗程、生活质量及治疗效果[5]。脾多肽注射液是由健康小牛脾脏提取物制成的分子量小于6 kD的多肽、游离氨基酸、核酸、总糖的无菌水溶液。它具有天然生物活性，有纠正机体免疫功能紊乱、刺激骨髓细胞增殖、抑制肿瘤生长的作用[6-7]。为了缓解化疗引起的毒副反应，改善患者的机体状态，笔者对部分晚期结肠癌患者化疗期间联合使用脾多肽注射液，以此观察该药对这类患者的效果及免疫功能的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月～2016年12月中南大学湘雅医学院附属海口医院肿瘤化疗科经病理和影像学证实的晚期结肠癌患者80例，按照随机数表法分为观察组和对照组，每组各40例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者和/或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①KPS评分≥70分，预计生存期≥12个月；②近期未接受过可能影响免疫功能的其他药物。排除标准：①有所用药物过敏史；②合并肿瘤脑转移或其他脑部疾病；③合并其他原发肿瘤；④有严重感染、精神疾病及其他无法控制的严重疾病；⑤明显活动性胃肠道出血；⑥严重心、肝、肾功能不全。

1.3 用药方案

所有患者均给予mFOLFOX6方案（奥沙利铂85 mg/m2，维持2 h，第1天；亚叶酸钙400 mg/m2，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2，第1天；氟尿嘧啶2 g/m2，维持46 h，第1天），每2周重复1次，给予4个周期化疗后复查。观察组患者在化疗同时，加用脾多肽注射液治疗（吉林丰生制药有限公司，生产批号：20121108、 20141202。2 mL/支）。10 mL脾多肽注射液溶于500 mL的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中静脉滴注，1次/d，7 d为一疗程。共使用4个疗程。此外，两组患者常规给予甲氧氯普胺止吐、奥美拉唑护胃、还原型谷胱甘肽护肝等药物，必要时给予粒细胞集落刺激因子、重组人血小板生成素注射液等对症处理。如果出现重度毒副反应或体力状态评分>2分，则减少化疗药物剂量或终止相关治疗。

1.4 观察指标

1.4.1 免疫学指标 所有患者分别于化疗前和化疗周期结束后1周抽取外周静脉血2 mL，采用上海汇中细胞生物科技有限公司提供的CD系列细胞检测玻片，测定两组患者外周血T淋巴细胞亚群水平（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。所用仪器为全自动BM系列生物显微镜（型号BM2000）。

1.4.2 近期疗效 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）统一评估，测量方法为最长径总和变化[8]。按照肿瘤治疗疗效分为完全缓解（CR）：所有目标病灶消失，无新增病灶；部分缓解（PR）：目标病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30%；进展（PD）：增加≥20%或出现新病灶或病灶直径总和绝对值增加≥5 mm；稳定（SD）：缩小未达PR或增大未达PD。总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。疾病控制率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.4.3 生活质量 按照KPS评分标准[8]对两组患者化疗前后的全身状况进行评分，当化疗周期结束后如果评分增加≥10分为升高，减少≥10分为下降，其余为稳定，生活质量改善率=（升高+稳定）/总例数×100%。

1.4.4 毒副反应 每周期化疗后化验血常规和肝肾功能，根据世界卫生组织抗癌药物常见毒副反应分级标准将以下情况分为Ⅰ～Ⅳ度[8]，包括消化道反应（恶心呕吐、腹泻）、血液毒性（贫血、白细胞减少、血小板减少）、外周感觉神经毒性、肝肾功能损害（谷丙转氨酶升高、肌酐升高）。

1.5 统计学方法

采用统计软件SPSS 21.0对数据进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者化疗前后外周血T淋巴细胞亚群的变化

化疗前两组患者CD3+、CD4+、CD8+ T细胞数值以及CD4+/CD8+ T细胞比值比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。观察组化疗后CD3+、CD4+ T细胞数值以及CD4+/CD8+ T细胞比值较化疗前均有明显升高（P < 0.05），CD8+ T细胞数值较化疗前降低（P < 0.05）；对照组；CD3+、CD4+ T数值以及CD4+/CD8+ T细胞比值较化疗前均降低（P < 0.05），而CD8+T细胞数值则有升高（P < 0.05）。化疗后观察组患者CD3+、CD4+ T细胞数值以及CD4+/CD8+ T细胞比值较对照组升高（P < 0.05），CD8+ T細胞数值则降低（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患者近期疗效比较

化疗后观察组总有效率和疾病控制率均高于对照组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.3 两组患者化疗前后KPS评分变化

化疗后，观察组KPS评分及生活质量改善率均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.4 两组患者化疗后毒副反应比较

化疗后观察组的Ⅲ+Ⅳ度贫血、白细胞减少发生率要高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组在消化道反应（恶性呕吐、腹泻）、血小板减少、外周感觉神经毒性和肝肾功能损害（谷丙转氨酶、肌酐升高）方面的比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

3 讨论

近年来结肠癌在我国的发病率和病死率呈持续升高的趋势，严重威胁人民健康[1-2]。它的发病可能与环境，遗传，个人饮食习惯，肠道菌群及缺乏体力活动等因素相关[9-10]。早中期结肠癌患者以外科手术为最主要的治疗手段。而对于那些在诊断时就已出现远处转移或术后复发转移的晚期结肠癌患者，相比于最佳支持治疗，姑息化疗更能提高患者的生活质量，延长生存期[3]。由于化疗药物的“双刃剑”作用，在消灭癌细胞的同时也会对正常组织细胞产生一定的毒性作用，从而降低患者的生活质量，影响化疗的进程和化疗药物的用量。

机体的抗肿瘤免疫应答以细胞免疫为主。文献证实恶性肿瘤患者本身常伴有细胞免疫功能的障碍[11-13]，可由机体内产生的免疫抑制因子，免疫组织受到恶性肿瘤细胞浸润以及严重的营养代谢障碍等多种途径造成。此外，相关研究还显示：化疗后患者细胞免疫功能被进一步抑制，表现为外周血T细胞亚群紊乱，包括CD3+、CD4+、CD8+ T细胞以及CD4+/CD8+ T细胞比值的异常[14-15]。CD3+ T细胞代表人体总T细胞水平。CD8+ T细胞能直接识别并杀伤肿瘤细胞。CD4+ T细胞在人体免疫系统中起十分重要的作用，反映了机体免疫功能状况，与CD8+ T细胞协作抵御外侵。CD4+/CD8+ T细胞比值是临床诊断人体免疫功能发生紊乱的敏感指标，只有当两者在适当的比例，机体细胞免疫功能才能发挥正常的作用[16-18]。因此，对外周血T淋巴细胞亚群的数值和比值的调控将可能影响患者的预后。

脾多肽注射液是一种免疫调节药，能够促进T淋巴细胞成熟，调节淋巴细胞和巨噬细胞功能，纠正机体免疫功能紊乱；刺激骨髓细胞增殖，产生大量白细胞，提高造血功能；还可以造成以糖酵解为主要代谢途径的肿瘤细胞发生能量代谢障碍，阻止细胞分裂增殖，从而达到抑制肿瘤生长的效果[6-7]。已有临床研究证实脾多肽注射液在消化道恶性肿瘤、乳腺癌、卵巢癌等患者化疗过程中发挥免疫调节作用，可作为化疗辅助用药，改善患者免疫功能紊乱，减轻化疗相关毒副反应，提高患者生活质量[19-22]。

因此，本研究对部分晚期结肠癌患者化疗过程中联合应用脾多肽注射液，观察其对患者免疫功能、生活质量、临床疗效和化疗相关毒副反应的影响。

两组患者化疗后，观察组患者CD3+、CD4+ T细胞数值以及CD4+/CD8+ T细胞比值较对照组升高（P < 0.05），CD8+T细胞数值则降低（P < 0.05）。化疗后，对照组CD3+、CD4+ T细胞数值、CD4+/CD8+ T细胞比值较化疗前均有所下降（P < 0.05），CD8+ T细胞数值有所升高（P < 0.05），而观察组CD3+、CD4+ T细胞数值、CD4+/CD8+ T细胞比值较化疗前均增高（P < 0.05），CD8+ T细胞数值下降（P < 0.05）。说明脾多肽可在一定程度上改善晚期结肠癌患者化疗过程中细胞免疫功能低下的状况，对维护机体细胞免疫功能有一定作用。在近期疗效方面，观察组患者总有效率、疾病控制率均略高于对照组，但差异无统计学意义（P > 0.05），本研究计划下一步进一步扩大样本量，对患者进行多个化疗周期的观察，对死亡归因，总生存期等指标进行整理，以此获得更为准确有效的统计数据。

在化疗相关毒副反应方面，观察组患者化疗后Ⅲ+Ⅳ度贫血、白细胞减少的发生率均低于对照组（P < 0.05），而对两组患者在恶心呕吐、血小板减少、外周感觉神经毒性、腹泻及肝肾功能损害发生率方面的比较，差异无统计学意义（P < 0.05）。提示脾多肽对化疗造成的血液毒性有一定程度的改善，可能与脾多肽可刺激骨髓细胞增殖，提高造血功能有关。

此外，本研究还发现相比于对照组，观察组患者化疗后的KPS评分和生活质量改善率更高（P < 0.05），说明脾多肽有助于改善化疗后患者的生活质量，对提高患者化疗耐受性有积极作用。

综上所述，晚期结肠癌化疗患者联合使用脾多肽注射液可提高化疗过程中患者近期T淋巴细胞亚群免疫功能并促进其恢复，同时，在一定程度上减轻化疗造成的血液毒性，改善化疗后患者的生活质量。

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（收稿日期：2018-01-11 本文编辑：苏 畅）