非ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗术中应用替罗非班致极重度血小板减少1例

范蒙蒙 ，马晶茹

（沈阳医学院 1. 研究生院，沈阳 110034； 2. 附属第二医院心血管内科，沈阳 110035）

替罗非班是一种人工合成的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，目前已广泛应用于经皮冠状动脉介入治疗 （percutaneous coronary intervention，PCI）的全过程，其最常见的不良反应之一就是血小板减少。本文报道了1例PCI术中应用替罗非班11 h后引起的极重度血小板减少。

1 临床资料

患者，男，72岁，2018年3月21日16：40以“发 作性胸闷痛10余天，再发加重3 h”为主诉入院。高血压病史10年，吸烟史多年。入院心电图示：窦性心律，心率76次/min，Ⅲ avF导联呈QS型，V4～V6导联T波双向。查体：血压168/88 mmHg，心率76次/min，皮肤黏膜无瘀点、瘀斑，心肺查体无阳性体征。急查血常规示：白细胞5.94×109/L，血红蛋白124.3 g/L，血小板205×109/L；肌钙蛋白T 0.170 ng/mL，心钠素1 540.0 pg/mL，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶正常，凝血功能、肝肾功能正常。初步诊断为“冠心病急性非ST段抬高型心肌梗死 （non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI） Killip 1级；高血压3级很高危”。

患者近期规律口服阿司匹林 （100 mg，1次/d） ，入院后立即给予氯吡格雷片300 mg口服，于入院2 h内行急诊介入治疗。冠状动脉造影结果显示：左主干30%～40%狭窄，前降支开口50%狭窄，密度浅淡，前降支近端及中段70%～75%狭窄，钝缘支近段99%狭窄，密度不均匀，远段血流缓慢，有血栓影，远段70%狭窄，右冠状动脉未见狭窄，左冠状动脉优势。于钝缘支病变处置入支架1枚，术中肝素钠7 500 IU和替罗非班0.05 μ g·kg-1·min-1联用。当日18：40手术结束安返病房。继续替罗非班0.05 μ g·kg-1·min-1静脉泵入，22：00给予低分子肝素钠0.4 mL皮下注射1次。3月22日6：00复查相关指标：白细胞6.79×109/L，血红蛋白113.8 g/L，血小板2×109/L；肌钙蛋白0.24 ng/mL，心钠素2 360 pg/mL，凝血功能、肾功能正常；尿常规结果显示：镜检红细胞165个/μ L，隐血 （++） 。检验科血小板报危急值，患者自诉鼻黏膜少量出血（未告知医生） ，考虑为药源性出血及血小板减少，立即停止阿司匹林、氯吡格雷、依诺肝素、替罗非班及活血药物。3月22日便常规结果提示便潜血 （+） ，继续监测便常规。3月23日6：00血常规结果显示血小板6×109/L，尿常规正常。3月24日6：00血小板32×109/L，便潜血 （+） ，尿常规正常。患者生命体征平稳，全身皮肤黏膜、牙龈及尿、便未见出血迹象。3月25日6：00血小板57×109/L，便潜血 （-） ，于停用抗血小板及抗凝药3 d后加用氯吡格雷片（75 mg，1次/d）口服。3月26日 6：00 血小板为80×109/L。3月27日8：36血小板104×109/L，加用阿司匹林片100 mg日1次口服。3月28日18：57血小板156×109/L。3月30日6：00血小板193×109/L。后复查血小板计数均在正常范围内。见图1。

图1 血小板计数结果

2 讨论

本例患者既往无自身免疫性疾病、血小板减少等病史，且近期无肝素应用史，行PCI术前血小板计数正常，PCI术后12 h血小板计数严重下降，多次复查血常规仍提示血小板重度减少，故药物诱导性血小板减少可能性大。患者入院后先后应用了多种能够引起血小板减少的药物，包括阿司匹林、氯吡格雷、肝素、低分子肝素、替罗非班。阿司匹林、氯吡格雷具有抗血小板聚集的作用，该患者术前已应用阿司匹林数日，入院当天血小板计数在正常范围内，术后血小板上升后再次加用阿司匹林及氯吡格雷，未出现血小板减少，故首先排除阿司匹林、氯吡格雷所致血小板减少。

肝素诱导的血小板减少症 （heparin-induced thrombocytopenia，HIT） 指在使用肝素及肝素类制剂的过程中引起的血小板减少。HIT的发生率为0.1%～5%，其中普通肝素发生率最高，为低分子肝素的10倍［1-2］。HIT通常分为2种类型：Ⅰ型HIT为非免疫原性，通常发生于肝素类药物治疗后1～4 d，血小板下降程度很少低于100×109/L，多无出血表现和明显血栓形成，一般不需要特殊治疗；Ⅱ型HIT与免疫反应有关，通常在首次接触肝素6～14 d或再次接触肝素后数小时内发生，血小板计数低于100×109/L，或较基础值下降50%，可引起血小板大量聚集，导致血小板减少和血栓形成［3］。本例患者应用普通肝素12 h和低分子肝素8 h后血小板降至2×109/L，近期无应用肝素史，从发病时间、血小板下降程度来看HIT的可能性不大。

替罗非班目前已广泛应用于急性冠状动脉综合征患者PCI术中和术后。替罗非班诱导的血小板减少症 （glycoprotein receptor antagonists-induced thrombocytopenia，GIT） 指用药前最后1次血小板计数正常或高于正常范围，应用替罗非班24 h内血小板计数＜100×109/L，根据血小板下降程度可分为轻度 （血小板计数＜100×109/L） 、重度 （血小板计数＜50×109/L） 、极重度 （血小板计数＜20×109/L）［4］。GIT通常发生在用药后2～24 h，停药后恢复较快，多于停药1～6 d后即可恢复至正常范围［5］。文献［6］报道，重度GIT的发生率为0.2% ～0.5%。GIT的发生机制尚未明确，目前认为主要是自身免疫反应所致，其次是血小板再分布［7］。GIT可分为5种类型［6］： （1）第一次接触的12 h内急性严重血小板减少症 （血小板＜10×109/L） ； （2） 第二次接触后的12 h内急性血小板减少症； （3） 延迟血小板减少症 （治疗后5～7 d） ；（4） 第一次或第二次接触后出现过敏反应； （5） 假性血小板减少症。本例患者应用替罗非班11 h后，血小板计数由205×109/L降至2×109/L，术后6 d内恢复至正常水平，从发病时间、血小板减少程度及恢复时间方面考虑，本例患者替罗非班诱导的血小板减少诊断基本成立。

本例患者及时停用了可能导致血小板减少的药物，在监测血常规等相关指标的基础上逐步调整抗血小板药物的用法用量，使患者的血小板短期内恢复正常，未出现严重的出血及血栓并发症。本病例提示： （1） 对PCI术中应用替罗非班的患者应动态监测血小板计数； （2） 密切观察患者有无牙龈出血、黑便、皮肤瘀点瘀斑等早期出血症状； （3） 如发生GIT，正确评估患者出血及血栓的风险至关重要，及时停用替罗非班，结合临床表现及血小板计数适时加用其他抗栓治疗，防止PCI术后支架内血栓形成；（4） 发生过GIT的患者体内依然存在可导致GIT的抗体，以后应禁用替罗非班； （5） 极重度血小板减少的患者如有明显出血的风险可考虑输注血小板。对于停药后血小板计数持续不恢复的患者，可选择免疫球蛋白、激素治疗［8-9］。