白虎桂枝汤加味治疗湿热痹阻型幼年类风湿性关节炎的疗效分析

徐瑞， 张晓

幼年类风湿性关节炎(juvenile rheumatoid arthritis，JRA)是以关节滑膜的炎性改变伴有全身各系统损害的一种常见的风湿性疾病。临床表现除关节症状外，多伴间歇性、弛张热，一过性皮疹，肝脾淋巴结肿大、心脏及多器官损伤等。其公认的病变基础是关节滑膜与连接组织的慢性病理性炎性改变。严重并长久的局部病变将导致永久性关节残疾，致残率约20%[1]，也是引起儿童伤残的常见性疾病。

该病目前原因不明，但比较一致公认的观点是多种因素导致的免疫损伤为其基本病理基础，并与感染、环境、精神心理、遗传等因素有关。目前临床上西医推荐的一线药物为非甾体抗炎药，严重者需联合抗风湿类及糖皮质激素药物，但因副作用明显，不易长时间服用，故依从性差，因此治疗效果不理想。中医药治疗JRA在改善患儿症状，缓解病情，提高生活质量等发面都存在明显的优势和潜力，而逐渐受到医学家以及患者群体的重视和关注。笔者经过长期实践总结，采用白虎桂枝汤加味联合西药治疗，达到了较理想的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2012年8月至2016年8月河南南阳市第一人民医院儿科收治住院的JRA患儿43例，按随机数字表法分为观察组22例和对照组21例。观察组中男16例，女6例；年龄6～14岁，平均(10.2±3.9)岁；病程2～10个月，平均(6.7±3.9)个月。对照组中男14例，女7例；年龄4～14岁，平均(9.6±5.2)岁；病程2～11个月，平均(7.1±4.4)个月。两组患儿在性别、年龄、病程方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 根据国际风湿联盟儿科专家组意见制定的将16岁以下不明原因的关节肿胀并持续6周以上的关节炎命名为JIA[3]。

1.2.2 中医辨证标准 符合湿热痹阻证型。主证：关节胀、肿、痛明显，痛定、重着，触有热感，屈伸不利，活动受限；次证：口干、口渴、咽痛，溲赤，大便干。舌象及脉证：舌质红，苔白腻或黄厚、腻，脉滑数[4]。

1.3 纳入标准 (1)符合JRA西医诊断标准；(2)符合JRA中医辨证诊断标准；(3)年龄≤16岁；(4)家属签署知情同意书，能有较好的依从性。

1.4 排除标准 (1)有非甾体及糖皮质激素药物使用禁忌者;(2)无法明确诊断或资料不全等影响判断者；(3)正在服用激素或免疫抑制剂者；(4)伴有严重的脏器损伤。

1.5 方法 对照组给予布洛芬片(江西阳光药业有限公司)30～40 mg/kg，每日分4次口服，饭后服用。适当加用金双歧、西咪替丁、肌酐片等健胃护肝药物对症治疗。以4周为1个疗程。当使用布洛芬足量仍出现不能控制全身症状如高热，或合并心包炎和胸膜炎时可酌情加用糖皮质激素泼尼松片(天津力生制药股份有限公司)每日0.5～1 mg/kg，待症状消失后渐减量至停药。

观察组在对照组治疗基础上给予加用白虎桂枝汤加味，基本方组方如下：知母、青风藤各15 g，石膏30 g，桂枝、苍术、金银花、赤芍、全蝎、桑寄生各9 g，甘草、黄柏、粳米各6 g，薏苡仁20 g，威灵仙、秦艽各12 g。所有中药来源于仲景宛西制药旗下的张仲景大药房。上述为基本方，具体根据患者病情、体质等随症加减。每日1剂，分3次服用，可酌情随证加减，4周为1个疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 安全性指标 主要监测基础常规及生化检查、心电图等及体质量、心率、呼吸、血压、脉搏等。

1.6.2 疗效性指标 体温恢复、关节肿胀痛缓解时间、肝脾变化情况及实验室检测如血沉、C反应蛋白、免疫球蛋白、关节超声(滑膜厚度)、血白细胞介素4和γ干扰素浓度。

1.7 疗效判定标准 (1)显效：主要症状、体征整体改善率>65%，血沉及C反应蛋白正常或明显改善或接近正常;(2)有效:主要症状、体征整体改善率30%～65%，血沉及C反应蛋白有改善；(3)无效:主要症状、体征整体改善率<30%，血沉及C反应蛋白无改善[5]。

2 结果

2.1 两组患儿症状体征缓解时间比较 见表1。

表1 两组患儿症状体征缓解时间比较

注：与对照组比较，at=2.497，2.875，1.986，P<0.05。

表1结果表明，观察组退热时间、关节肿痛缓解时间、肝脾回缩时间均短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组患儿治疗前后实验室指标比较 见表2。

表2 两组患儿治疗前后实验室指标比较

注：与对照组比较，at=2.692，2.158，2.498，1.963，P<0.05；bt=2.873，P<0.01。

表2结果表明，观察组治疗后血沉、C反应蛋白、γ干扰素、IgG、滑膜厚度低于对照组，白细胞介素4高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组临床总有效率比较 见表3。

表3 两组临床总有效率比较[n(%)]

注：与对照组比较，aχ2=5.421，P<0.05。

表3结果表明，观察组临床总有效率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 安全性指标观测 两组患儿治疗期间生命体征平稳，治疗前后心电图无异常改变，肝肾功等生化指标皆在正常范围。治疗期间观察组共3人因反复高热不易控制，最后加用泼尼松片口服，对照组共7例加用激素。

3 讨论

JRA是儿童时期常见的结缔组织病，其基本病理改变为关节的慢性非化脓性滑膜炎。该病也是导致儿童致残的首要疾病，发病年龄多集中于学龄前和学龄期。与成人类风湿不同的是JRA表现的全身症状更加显著，目前原因不明，但比较一致公认的观点是多种因素导致的免疫损伤为其基本病理基础，并与感染、环境、精神心理、遗传等因素有关[6]。研究发现多种病原微生物感染与本病发生存在密切关系[7]，如柯萨奇病毒、风疹、Ea病毒及支原体等。而随着现代医学研究的不断深入，发现细胞免疫在类风湿性关节炎发病中有相当重要的作用，无论是哪种因素导致，病程中均表现为以过量的T细胞参与为主，并在JRA疾病中起核心作用[8-9]。T细胞主要由Th1细胞和Th2细胞构成，正常情况下，T细胞亚群的Th1/Th2细胞处于平衡状态。JRA患儿体内CD4+细胞表达异常，免疫平衡状态被打破，表现为Th1活性增强，产生大量的细胞毒性代谢产物γ干扰素，从而诱发本病，并导致关节局部的慢性炎症以及关节基质被破坏[10]。而由Th2型细胞分泌产生的细胞因子白细胞介素4水平含量则很低，甚至检测不出。抑制Th1或补充相对不足Th2型细胞因子，促进并维持二者的平衡则将成为另一治疗思路[11]。

祖国医学将该病归属于“痹证”范畴，系指以肢体经络筋骨出现疼痛、酸楚、麻木、重灼、僵直、变形等为主要临床表现的病症。相当于古书记载的“历节病、鹤昔风、顽痹、骨痹等。最早见于《素问·痹论》：“所谓痹者,各以其时重感于风寒湿者也。”《灵枢·五变》云：“粗理而肉不坚者，善病痹。”故认为本病的基本病机是本虚标实，因小儿为生理特点为，肝常有余，故在感受外感邪气时，易于热化，故以热证居多[12]。《素问·痹论篇》曰：“其热者，阳气多，阴气少，病气盛，阳遭阴，故为痹热”的记载。张子和亦曾提出“痹痛以湿热为源，风寒为兼，三气合而为痹”，本次临床观察中也发现在中医的辨证分型以湿热痹阻证占据较多，与么远等[13]临床报道的JRA的辨证分型中以湿热痹为主，占据64%相一致。也提示湿热痹阻可能是JRA活动期最常见证型[14]，正如朱丹溪则言“六气之中，湿热为患者居之八九”，再次强调湿热致痹的重要性。白虎桂枝汤出自《金匮要略》，由知母、甘草、石膏、粳米、苍术等组成，功用：清热、通络、和营卫。主治：温疟，其脉如平，身无寒但热，骨节疼烦，时呕。以及风湿热痹，症见壮热，气促烦躁，关节肿痛，口渴苔白，脉弦数。

现代医学探索各种联合用药治疗JRA虽取得了一定疗效，但仍然面临许多的困惑与难题,如JRA病因及发病机制不明，西药治疗较大的药物毒副作用及远期疗效不佳问题一直困扰着西医治疗该病的进展。而我们利用祖国医学的优势，采用中西药联合应用取得了理想的效果。在本次临床观察中发现，采用白虎桂枝汤加味联合西药在治疗湿热瘀滞型JRA中能现显著的减轻症状，尤其在缩短发热时间，减轻关节症状、减轻关节滑膜厚度、促进肝脾回缩等方面与单纯使用西医相比具有明显的疗效优势，可降低西药联合应用的概率，减少激素使用率，并且可明显改善血白细胞、血沉及C反应蛋白等实验室指标。通过对T细胞亚群等动态监测还发现，该方还具有调节免疫平衡，促进Th2细胞产生白细胞介素4，抑制Th1过度分泌γ干扰素，从而可降低关节滑膜及基质的炎症，使Th1/Th2趋于平衡，达到标本兼治的效果。但其作用机制不详，可能与中医药具有的多环节、多靶点干预作用有关，我们将在今后的研究中进一步扩大样本量，从而更全面、科学、准确的去评价疗效并指导应用于临床。