布拉酵母菌治疗小儿消化不良性腹泻有效性和安全性的Meta分析

李璇璇， 汤有才， 李元枭， 殷雪翠

小儿消化不良性腹泻是儿科常见的消化系统疾病，是由多种病因引起的消化道功能紊乱[1]，以腹泻、腹胀、大便次数增多、食欲不振、水样便、有消化物或奶瓣等为主要临床症状，部分患儿病程较长，且恢复较慢[2]。而长期腹泻和呕吐症状常导致水电解质、酸碱平衡紊乱，严重者甚至会发生低钾血症、代谢性酸中毒等[3]，从而引发各种营养性疾病及其他疾病，对小儿的生长发育、智力及身心健康有严重的影响[2]。小儿消化不良性腹泻首要发病原因是喂养不当，当喂养不定，饮食量不当，突然改变食物品种，过早喂给大量淀粉类或脂肪类食品等都会引起小儿消化不良性腹泻，其次是婴幼儿胃肠道功能发育尚未成熟、消化酶活性低、机体抵抗力较差等原因[4]。小于5岁患儿的腹泻发生率为20.3%，其中消化不良性腹泻的发生率占40%左右[5]。因小儿自身抵抗力较差，一旦发现有消化不良性腹泻，必须立即采取控制措施，减轻对胃肠道的影响[6]，对于小儿消化不良性腹泻尚未提及明确的治疗方案，目前主要采取平衡酸碱度及水电解质的药物进行对症支持治疗，但效果并不满意。布拉酵母菌为真菌类微生态制剂，并不属于肠道原籍菌。有研究数据显示，布拉酵母菌的含菌量是目前国内细菌类微生态制剂含菌量的10倍，甚至千倍，更有利于补充和修复人体正常菌群，恢复肠道微生态屏障[7]。本研究拟采用系统评价方法，对已发表布拉酵母菌治疗小儿消化不良性腹泻的有效性进行全面分析和评价，为其在临床合理安全使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 小儿腹泻的诊断标准参考《中国腹泻病诊断治疗方案》[8]或《儿科学》[9]，且符合下列消化不良性腹泻诊断标准：(1)患儿大便存在消化物或奶瓣，大便性状较稀或水样便；(2)患儿大便次数明显增多；(3)患儿经过大便常规检查、隐血检查、轮状病毒抗体检查以及乳糖检查，结果显示正常，排除细菌或病毒感染；(4)患儿不存在消化性溃疡以及息肉等疾病。

1.2 文献纳入标准 国内外公开发表的所有针对布拉酵母菌治疗小儿消化不良性腹泻疗效的随机对照试验。

1.3 文献排除标准 (1)重复发表的文献；(2)数据无法提取或合并的文献。

1.4 干预措施 治疗组在常规治疗基础上予以布拉酵母菌治疗，对照组仅常规治疗。

1.5 结局指标 有效率、退热时间、呕吐缓解时间、腹痛缓解时间、大便次数恢复正常时间、大便性状恢复正常时间、脱水纠正时间及不良反应。

1.6 文献检索 计算机检索PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trial、CNKI全文数据库、VIP和WanFang Data等数据库。检索时限均从建库至2018年3月20日公开发表的布拉酵母菌治疗小儿消化不良性腹泻的随机对照试验。英文检索词“Saccharomyces boulardii”；“Dyspepsia diarrhea”，中文检索词“布拉酵母菌”；“消化不良性腹泻”，包括主题词和自由词检索。

1.7 文献筛选及资料提取 文献筛选由两位研究者独立进行，然后将检索文献对比，如遇分歧，由第三方裁定是否纳入。提取资料内容包括：第一作者姓名、发表时间、干预措施、对照措施、结局指标等。

1.8 质量评价 纳入随机对照试验的质量评价，采用Cochrane Reviewer＇s Handbook中的随机对照试验质量评价标准进行评价：(1)是否采用随机对照试验，是否描述随机分组方法；(2)是否做到分配隐藏；(3)是否采用盲法；(4)结果数据是否完整；(5)有无选择性报告结果；(6)有无其他偏倚来源。

1.9 统计学方法 采用由Cochrane协作网提供的RevMen 5.3软件进行Meta分析。主要统计过程包括异质性检验、Meta分析、漏斗图分析。计数资料采用比值比(odds ratio，OR)，计量资料采用均数差(mean difference，MD)为效应量，区间估计采用95%的置信区间(confidence interval，CI)，对于测量指标单位不同的随机对照试验，使用标准化均数差(standardized mean difference，SMD)以消除量纲的影响。用χ2检验确定异质性，当P≥0.10，I2≤50%，采用固定效应模型进行Meta分析；当P≤0.10，I2≥50%，采用随机效应模型进行Meta分析。采用漏斗图观察Meta分析是否存在发表偏倚。并进行敏感性分析，判断结果是否稳定可靠。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献59篇，英文文献8篇，中文文献51篇。阅读文献题目和摘要后，剔除37篇不符合标准及重复文献。然后查找全文和质量评价后进一步剔除不符合的文献10篇，最终纳入12篇文献。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入12篇文献，患儿总例数1 198例，治疗组600例，对照组598例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的一般特征

注：测量指标：①有效率；②腹泻缓解时间；③退热时间；④呕吐缓解时间；⑤腹痛缓解时间；⑥大便次数恢复正常；⑦大便性状恢复时间；⑧脱水纠正时间。

2.3 纳入研究的质量评价 纳入12篇文献[10-21]均提及为随机，6项[10，13，15-18]描述具体方法，其中4篇[13，16-18]为随机数字表法分组，1篇[10]按入院顺序随机分组，1篇[15]以抽签方式分组。12篇文献均未描述盲法、分配隐藏、其他偏倚来源，均无选择报告结果、结果数据均完整。

2.4 Meta分析的结果

2.4.1 有效率 纳入12篇[10-16]文献，共1 198例患儿。固定效应模型Meta分析结果提示两组差异有统计学意义[OR=5.35，95%CI(3.55，8.09)，P<0.000 01；见图1]。

图1 布拉酵母菌治疗小儿消化不良性腹泻有效率的Meta分析

2.4.2 退热时间 共纳入7项[11，13-14，16-18，20]随机对照试验，848例患儿。随机效应模型Meta分析结果提示两组差异无统计学意义[MD=-0.50，95%CI(-1.40，0.40)，P=0.28；见图2]。

图2 退热时间对比的Meta分析

2.4.3 腹泻缓解时间 共纳入5篇[10-11，13，15，18]文献，594例患儿。随机效应模型Meta分析结果提示两组差异有统计学意义[SMD=-2.57，95%CI(-4.22，-0.92)，P=0.002；见图3]。

图3 腹泻缓解时间对比的Meta分析

2.4.4 呕吐缓解时间 共纳入7项[11，13-14，16-18，20]随机对照试验，848例患儿。随机效应模型Meta分析结果提示两组差异有统计学意义[MD=-1.07，95%CI(-1.62，-0.52)，P=0.000 1；见图4]。

图4 呕吐缓解时间的Meta分析

2.4.5 腹痛缓解时间 共纳入2项[11，13]随机对照试验，348例患儿。固定效应模型Meta分析结果提示两组差异有统计学意义[MD=-0.88，95%CI(-1.11，-0.64)，P<0.000 01；见图5]。

图5 腹痛缓解时间的Meta分析

2.4.6 大便次数恢复时间 共纳入4项[14，16-17，20]随机对照试验，412例患儿。随机效应模型Meta分析结果提示两组差异有统计学意义[MD=-1.37，95%CI(-1.69，-0.91)，P<0.000 01；见图6]。

2.4.7 大便性状恢复时间 共纳入4项[14，16-17，20]随机对照试验，412例患儿。随机效应模型Meta分析结果提示两组差异有统计学意义[MD=-1.60，95%CI(-2.00，-1.20)，P<0.000 01；见图7]。

2.4.8 脱水纠正时间 共纳入4项[14，16-17，20]随机对照试验，412例患儿。固定效应模型Meta分析结果提示两组差异有统计学意义[MD=-0.60，95%CI(-0.72，-0.48)，P<0.000 01；见图8]。

图6 大便次数恢复正常时间对比的Meta分析

图7 大便性状恢复时间对比的Meta分析

图8 脱水纠正时间的Meta分析

2.4.9 安全性分析 1项研究[11]报道了治疗过程中治疗组3例患儿出现口干舌燥情况，对照组1例患儿出现皮疹。

2.4.10 敏感性分析 逐一删除这些指标的研究后重新合成数据，在退热时间上当删除喻新锋[18]结果后，异质性由99%降至69%；在大便次数恢复正常时间上，当删除刘江涛[14]结果后，异质性由81%降至42%；在大便性状恢复正常时间上，当删除孟秀荣[17]结果后，异质性由59%降至0%；这些异质性可能来源于治疗疗程，药物剂量以及纳入病例数。余指标研究结果并未发生改变，表明其结果稳定性好。

2.4.11 发表偏倚评价 基于有效率这一结局指标进行发表偏倚分析，纳入的各项研究均落在95%置信区间，提示研究间不存在异质性。见图9。漏斗图基本上呈对称的倒置漏斗图，提示存在发表偏倚的可能性小。

3 讨论

腹泻病仍是目前世界公认的卫生难题。在我国，小儿腹泻是仅次于呼吸道感染的第二位常见疾病，它是由多种病因引起的一种以腹泻为主的临床综合征，常见发生于2岁以下的儿童[22]。由于婴幼儿生长发育快，所需营养和能量相对较多，而消化系统发育尚未成熟，胃酸和消化酶少，酶活性低，不能适应食物质和量的较大变化，所以容易导致小儿消化功能紊乱。张琳等[23]对急性腹泻患儿肠道菌群的微生态变化研究提示：腹泻可致肠道菌群紊乱，而菌群紊乱又可诱发加重腹泻，增加肠道对致病菌的易感性，如此便形成恶性循环，严重威胁患儿的生命健康。而肠道微生物制剂有利于恢复肠道正常菌群的生态平衡，抑制病原菌对肠道黏膜的定植和侵袭，从而改善因肠道菌群失调而引起的腹泻症状。近年来，益生菌制剂已经在小儿腹泻方面取得了良好的疗效，在临床上也得到了广泛应用[11]。布拉酵母菌是临床常用的真菌类非致病性微生态制剂，可抑制微生物的生长繁殖，避免致病菌侵袭黏膜上皮细胞，可促进短肽蛋白的释放，对部分细菌毒素进行钝化及中和、抑制炎症反应[24]，并能补充和修复肠道正常菌群，从而缓解腹泻症状。

图9 两组患者临床有效率比较漏斗图

本研究中Meta分析结果显示，就疗效而言，应用布拉酵母菌的有效率均高于常规治疗患儿。相比常规治疗，小儿使用布拉酵母菌可显著缩短腹泻、腹痛、呕吐缓解时间、大便次数和性状恢复正常时间以及脱水纠正时间，但不能缓解退热时间。可部分缓解患儿家属经济及心理负担，降低病死率。从安全的角度分析，纳入研究中对不良事件的报道少，且程度均为轻度，提示安全性尚可。

本研究纳入的12项随机对照试验，样本量达1 198例，但仍存在以下不足：(1)总体样本量仍较少。(2)各项研究虽均提及随机分组，但部分研究未提及随机分组方法，且均未描述盲法及分配隐藏，可能存在一定的选择性偏倚和实施性偏倚。因此，本Meta分析纳入研究的整体质量不理想。(3)虽然漏斗图基本上对称，提示无明显发表偏倚，但敏感性分析提示纳入退热时间组喻新锋[18]结果异质性大，纳入大便次数恢复正常时间组，刘江涛[14]结果异质性大，纳入大便性状恢复正常时间组，孟秀荣[17]结果异质性大。这些异质性可能来源于患儿情绪、饮食、治疗疗程，药物剂量以及纳入病例数。其余结果异质性良好，研究结果可信度高。(4)本文纳入的研究基本上都是在其他药物的基础上，联合应用布拉酵母菌。因此布拉酵母菌与这些药物是协同作用还是拮抗作用以及单独使用布拉酵母菌和其他药物比较的疗效如何，仍需要开展相关研究进一步进行研究。

综上所述，布拉酵母菌在小儿消化不良性腹泻治疗中表现出较好的疗效和一定的安全性，可防止病情进一步发展，并可缩短腹泻、腹痛、呕吐缓解时间，大便次数和性状恢复正常时间以及脱水纠正时间，但不能缓解退热时间。本次研究也存在一定的局限性，未来的研究应注重展开大样本、高质量的随机对照试验。