塞来昔布固体分散体的制备及溶出度研究

庞月,孟磊

(1.葫芦岛市食品药品检验检测中心，辽宁 葫芦岛 125000;2.盘锦职业技术学院，辽宁 盘锦 124000)

塞来昔布，是一类具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用的非甾体抗炎药(NSAID)。其发挥作用的主要机制是抑制体内环氧化酶(COX)，从而减少导致发热、肿胀和痛觉敏化的前列腺素的合成[1-2]。塞来昔布属于生物药剂学分类系统中的BCSⅡ类药物，其溶解度较差，影响了塞来昔布的吸收，因此改善其溶解度就成为了亟待解决的科学问题[3-5]。本研究采用固体分散体技术，利用溶剂挥干法将塞来昔布高度分散在固体分散材料中形成固体分散体，根据Nernst-Noyes-Whitney方程，塞来昔布被高度分散后，粒径减小，进而达到改善其溶出度的目的。

1 材料与方法

1.1 材料

塞来昔布(含量99.9%以上，批号160925，武汉远成共创科技有限公司 )；泊洛沙姆188(湖北兴银河化工有限公司)十二烷基硫酸钠(西安瑞迪生物科技有限公司)；羟丙甲基纤维素(武汉国邦达医药化工有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮K30(武汉远成共创科技有限公司)；试剂均为分析纯。

RZQ-8A药物溶出试验仪(天津大学精密仪器厂)。 T6新世纪紫外可见光分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司)；GPJ-4片剂四用测定仪(天津市鑫洲科技有限公司)；DP30A单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司)；远红外鼓风干燥箱(天津市华北实验仪器有限公司)。

1.2 方法

1.2.1 制备固体分散体

塞来昔布与载体按照不同比例(1∶1；1∶2；1∶3；1∶4；1∶5)精密称量，首先将200 mg塞来昔布加入到500 mL丙酮中，磁力搅拌器搅拌30 min，溶解后加入不同质量的载体，持续搅拌12 h，60 ℃水浴加热至除去溶剂，然后将沉淀放置烘箱中继续烘干至完全除去溶剂。所得固体粉末即为固体分散体。使用前过筛处理。

1.2.2 制备物理混合物

将塞来昔布按不同比例(1∶1；1∶2；1∶3；1∶4；1∶5)精密称取后，放入混合容器内，不同方向振摇30 min，混合均匀后即得物理混合物，使用前过筛处理。

1.2.3 溶出度的测定

取待测样品，以900 mL蒸馏水为溶剂，转速为100 r/min，精密称取一定质量的固体分散物，置于装有溶出介质的杯中，分别于10，20，30，45，60 min取样5 mL，立即经0.8 μm的微孔滤膜过滤并补充溶出介质适量，弃初滤液，精密量取续滤液至容量瓶中，加入无水乙醇定容，混匀，以无水乙醇水体积比为空白,测定吸收度，计算累积溶出百分率[6]。

2 结 果

2.1 不同比例HPMC制备的固体分散体的溶出度结果

塞来昔布在水中的溶出度极差，1 h的溶出度约为15%，其与HPMC的物理混合物1 h的溶出度约为25%(见图1)，说明物理混合物对于塞来昔布的溶出度有所改善。按照不同比例制备得到的HPMC-塞来昔布的固体分散体溶出度呈现一定的规律，随着HPMC比例的增加，1 h的释放度逐渐增加。1∶4的比例下，HPMC-塞来昔布固体分散体的溶出度达到90%，而1∶5与1∶4的比例下，两者溶出度均为93%，说明这两个比例对于塞来昔布溶出度的改善效果比较接近(见图2)。

2.2 不同比例PVPK30制备的固体分散体的溶出度结果

其与PVPK30的物理混合物1 h的溶出度为20%，说明物理混合物对于塞来昔布的溶出度有所改善，改善程度略低于HPMC(见图1)。按照不同比例制备得到的PVPK30-塞来昔布的固体分散体溶出度也呈现与HPMC作为载体制备固体分散体时一样的规律，随着PVPK30比例的增加，1 h的释放度也逐渐增加。1∶3的比例PVPK30-塞来昔布固体分散体的溶出度达到85%以上，而1∶3、1∶4、1∶5三个比例制备得到的固体分散体溶出度均在85%～90%之间，说明PVPK30对塞来昔布溶出度的改善达到平台期(见图3)。

2.3 不同比例F68制备的固体分散体的溶出度结果

其与F68的物理混合物1 h的溶出度为25%，改善程度与HPMC相近(见图1)。按照不同比例制备得到的F68-塞来昔布的固体分散体溶出度也呈现与HPMC作为载体制备固体分散体时一样的规律，随着F68比例的增加，1 h的释放度也逐渐增加。1∶5的比例PVPK30-塞来昔布固体分散体的溶出度达到75%以上，可以预测随着比例的继续增加，PVPK30-塞来昔布固体分散体的溶出度可能会继续增加。但对比在相同比例下1 h的溶出度，PVPK30对塞来昔布溶出度的改善效果要低于HPMC(见图3)。

3 讨 论

固体分散体通过对药物的高度分散，改变药物的颗粒大小，进而提高难溶性药物的溶出度[7-10]。然而不同的固体分散材料对于难溶性药物的分散性有所区别。对比羟丙甲基纤维素(HPMC)，聚乙烯吡咯烷酮K30 (PVPK30)，泊洛沙姆188(F68)3种材料对于难溶性药物塞来昔布的溶出度改善情况可以看出，HPMC对于塞来昔布的溶出度提升最大。说明不同载体材料对于同一种药物的溶出度改善能力不同。一方面可能与固体分散体的制备方法有关，本研究采用的是溶剂挥干法，3种载体对于方法的适应性不同，挥干过程会影响载体对药物的分散性。另外一方面可能与溶剂有关，研究以丙酮作为溶剂，而这三种物质对于丙酮的溶解度不同，因此在制备过程中，对于药物的分散能力有所影响。3种载体材料均对难溶性药物塞来昔布溶出度有了不同程度的改善。其中HPMC作为固体分散载体，塞来昔布：HPMC=1∶5时，溶出速率改善最大，在10 min内溶出度达到90%以上，是原料药溶出速率的6倍。因此HPMC是3种载体材料中最适宜固体分散载体。

图1 不同种类固体分散材料制备物理混合物的溶出度图2 不同比例HPMC制备固体分散体的溶出度

图3 不同比例PVPK30制备固体分散体的溶出度图4 不同比例F68制备固体分散体的溶出度