儿童横纹肌肉瘤复发及预后的影响因素分析

2018-11-06 01:56
中国肿瘤临床 2018年18期
关键词:横纹肌危险度肉瘤

横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma,RMS)是一类起源于具有向横纹肌细胞分化潜能的未分化原始间叶细胞的软组织恶性肿瘤,占所有儿童肿瘤发病率的4.5%,是继神经母细胞瘤和肾母细胞瘤后第三大儿童恶性肿瘤[1],同时也是儿童软组织肉瘤中最常见的一种,约占50%,其可发生在身体的任何部位,临床表现呈现多样化。近年来手术方式的改进、化疗和放射疗法等综合治疗技术的应用使RMS患儿生存率得到了明显提高,但临床上仍有一部分患儿缓解后出现复发。本研究回顾性分析2000年1月至2017年10月天津医科大学肿瘤医院儿童肿瘤科收治的91例RMS患儿的预后情况,研究影响RMS复发及预后的危险因素,总结复发患儿的治疗经验并对复发后再治疗的疗效进行评价,以期改善RMS患儿的预后,降低复发率。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2000年1月至2017年10月天津医科大学肿瘤医院儿童肿瘤科91例RMS患儿的临床资料,其中术后复发患儿38例。纳入标准:1)接受手术及化疗等综合治疗;2)术后病理诊断明确;3)临床资料及随访记录完整;4)死亡原因与该肿瘤有关。

1.2 方法

1.2.1 横纹肌肉瘤组织学分型 世界卫生组织(WHO)将RMS组织学类型分为三种亚型[2]:胚胎型、腺泡型、多形型或间变型。由于胚胎型RMS患者预后较好,其余类型预后相对较差,故本研究将RMS分为胚胎型和非胚胎型。

1.2.2 横纹肌肉瘤分期及危险度分组标准 临床分期采用国际儿科肿瘤研究协会根据治疗前影像学制定的临床分期系统[3]。危险度分组采用RMS组间研究协作小组制定的RMS危险度分组标准[4]。

1.2.3 疗效评定标准 参考中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议的疗效评估标准将患儿预后分为完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)及疾病进展(progressive disease,PD)[5]。复发是指肿瘤完全消失1个月后,再次出现局部或转移性肿瘤病灶。

1.2.4 影响横纹肌肉瘤复发及复发患儿预后的相关因素 将性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤大小、组织学类型、临床分期、危险度分组、是否伴有转移、是否进行新辅助化疗、手术方式、是否进行二次扩大切除、是否规范化疗、是否进行放疗、是否进行造血干细胞移植及是否进行放射性粒子植入纳入RMS复发的相关因素之中。同时,确定复发时间、肿瘤部位、组织学类型、临床分期、危险度分组及是否伴有转移为可能影响RMS复发患者预后的相关因素。

1.2.5 随访 所有病例采用定期门诊或电话随访,随访内容包括有无复发、进展及死亡等。随访日期为自确诊日期至2018年4月,随访时间为6~84个月,中位随访时间为52个月。

1.3 统计学分析

采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。计数资料采用单因素χ2检验或Fisher确切概率法,Logistic回归模型进行多因素分析。采用Kaplan-Meier生存曲线进行预后单因素分析,Cox回归模型进行多因素分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 复发情况

本组91例RMS患儿,其中复发者38例,复发率为41.8%,伴远处转移9例,包括胸腹部转移5例、骨转移1例、远处淋巴结转移3例。复发时间为术后5~78个月,中位复发时间为17.5个月。1、2、3、5年复发率分别为9.9%、34.1%、37.4%、40.7%。

将复发组与未复发组临床病理学因素进行比较分析发现,患儿的临床分期、危险度分组、是否伴有转移及是否规范化疗差异均具有统计学意义(均P<0.05,表1)。将上述4项指标纳入Logistic回归进行多因素分析发现,是否规范化疗是影响RMS复发的独立危险因素(P<0.05,表2)。

表1 91例横纹肌肉瘤复发与未复发患儿临床病理因素比较

表1 91例横纹肌肉瘤复发与未复发患儿临床病理因素比较(续表1)

表2 91例横纹肌肉瘤患儿Logistic多因素分析

2.2 生存分析

本组38例复发患儿1、3、5年生存率分别为97.4%、52.9%、27.8%(图1)。将影响复发患儿预后的可能相关因素进行单因素分析发现,患儿的复发时间及是否伴有转移差异具有统计学意义(P<0.05,表3)。将单因素分析有意义的指标采用Cox风险模型进行多因素分析表明,复发时间及是否伴有转移均为影响复发性RMS患儿预后的独立危险因素(P<0.05,表4)。

图1 横纹肌肉瘤复发患者的累积生存曲线

表3 38例横纹肌肉瘤复发患儿预后相关因素单因素分析

表4 38例横纹肌肉瘤复发患儿预后影响因素Cox回归分析

2.3 复发后疗效分析

截至2018年4月,38例RMS复发患儿经治后死亡21例(55.3%),生存17例(44.7%)。所有患者均行化疗,其中CR 8例(21.1%),PR或SD 7例(18.4%),PD 23例(60.5%)。此38例复发患儿复发后的治疗方式及疗效见表5,CR、PR或SD及PD患儿手术及放疗所占的比例中PD患儿均最低,提示复发后进行手术治疗及放疗可以提高疗效,但因复发后行放射性粒子植入的例数过少(共7例),且多为姑息性放射性粒子植入,故尚未观察到明显的预后受益。

表5 38例横纹肌肉瘤复发患儿除化疗外的主要治疗方式及疗效

3 讨论

RMS是儿童期最常见的软组织恶性肿瘤,位居儿童恶性实体肿瘤第3位。近年来随着多学科的综合治疗,儿童RMS患者的总体长期生存率有较大提高。目前国际上RMS患儿的长期OS率已达70%以上[6-7]。但据国内相关报道[8-9]我国RMS患者的5年OS率为40%~65%,且复发率较高。本研究中91例患儿5年OS率为65%,其中复发38例,复发率为41.8%,随访至第12~24个月时复发率最高,为24.2%。

目前对于初发RMS的危险因素及治疗方案的研究已经相当完善,但是RMS复发的危险因素及预后情况并未得到广泛的研究。李萍等[10]国内单中心小样本研究表明治疗不规范是导致RMS患者复发的主要因素。本研究通过对38例术后复发病例的临床病理特征进行分析发现,临床分期、危险度分组、是否伴有转移及是否进行规范化疗是RMS患者复发的相关因素,其中是否进行规范化疗是影响其复发的独立危险因素(P<0.05)。众所周知,规范有效的化疗有助于清除肿瘤患者术后的残余病灶,而儿童较成人对化疗药物的敏感性及耐受性更高,根据这一特点可以在临床中通过规律周期及有效方案的化疗降低复发率。

Mattke等[11]研究发现复发时间(the time to relapse)对RMS复发患儿的预后具有显著影响。本研究38例复发病例中早期复发(复发时间<6个月)9例,中期复发(复发时间为6~12个月)8例,晚期复发(复发时间>12个月)21例,生存分析表明复发时间及是否伴有转移是RMS复发患儿预后的独立影响因素,复发时间越短,患儿预后生存越差;反之,复发时间越长,患儿生存预后越好。此结果与上述报道基本一致。这可能与复发时间短及伴有转移的患儿恶性程度高,治疗难度更大且更易耐药有关。

除了复发时间之外,国外相关研究表明,影响RMS复发患者预后的危险因素还包括组织学类型、病理分期、TNM分期、肿瘤部位以及是否进行了初发肿瘤治疗[12-14]。本研究统计分析了组织学类型、肿瘤部位、临床分期及危险度分组等可能影响RMS复发患儿预后的因素,但差异均无统计学意义(P>0.05)。唐雪等[15]关于RMS进展/复发相关危险因素的研究亦表明发病年龄、性别、肿瘤最大直径、治疗前临床分期、RMS组织学类型、肿瘤部位、获得CR的化疗疗程数均非RMS患儿进展或复发的危险因素。

RMS复发患儿目前无标准的治疗方案,可选择的化疗方案为卡铂+足叶乙叉苷、异环磷酰胺+卡铂+足叶乙叉苷、环磷酰胺+托泊替康、伊立替康+长春新碱、长春瑞滨+环磷酰胺、吉西他滨+多西他赛、托泊替康+长春新碱+阿霉素、单药长春瑞滨等。根据具体情况采取手术和(或)放疗等局部治疗措施,复发后如能创造条件进行局部治疗,可明显提高生存率。

本研究38例复发患儿根据具体情况采取个体化治疗,治疗方式包括单纯化疗、手术+化疗、化疗+放疗、手术+化疗+放疗及联合放射性粒子植入治疗。对于复发患儿,采用的化疗方案包括AVCP/IEV、VCP/DEV、CI、ICE、VAC、IEP/VITA、伊立替康+异环磷酰胺、多西他赛+顺铂/奈达铂、吉西他滨+多西他赛、紫杉醇+顺铂等。经治疗后死亡21例,占复发总数的55.3%;生存17例,占复发总数的44.7%,通过对CR、PR或SD、PD患儿复发后的治疗方式及疗效进行分析发现复发后再次手术或行放疗有助于提高复发患者的治疗疗效,改善预后。

综上所述,目前国内儿童RMS的总体预后已较前明显改善,但是复发率仍较高,为41.8%。复发患者5年生存率仅27.8%。临床分期及危险度分组高、伴有转移及不规范化疗是影响复发的危险因素,其中值得重视的是伴有转移及不规范化疗这两种因素与RMS患儿的复发及预后呈正相关。提示在临床工作中做到早诊断、早治疗及加强规范治疗可以降低RMS患儿的复发率,改善预后。

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