非上呼吸消化道结外NK/T细胞淋巴瘤的不良预后因素分析*

马咪静 杨珍珍 尹美凤 杨万秋 丁梦杰 朱利楠 董萌 张蕾 李鑫 孙振昌李玲 王冠男 张旭东 张明智 陈清江

结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTCL）是一种少见的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL），其发病率为NHL的5%～16%，占全部恶性淋巴瘤的2%～10%，恶性程度较高，生存期短，预后差，获得短暂缓解后易复发，生物学特性呈高度侵袭性，主要侵及鼻或面中线部，为进行性、破坏性病变。病理以血管损害、破坏、坏死为特征，80%～90%发生于鼻腔，部分发生于鼻腔外。ENKTCL根据原发病灶不同的解剖部位，分为上呼吸消化道来源ENKTCL（upper aerodigestive tract，UAT-ENKTCL）和非上呼吸消化道来源ENKTCL（non-upper aerodigestive tract，NUAT-ENKTCL）两种亚型，NUAT-ENKTCL占NKTCL的10%～20%，其发病率较UAT-ENKTCL更低［1-2］。NUAT-ENKTCL主要侵犯鼻腔外的结外部位，如皮肤软组织、胃肠道、脾脏、睾丸和肺等［3-5］，恶性程度较高，多数患者发病时已处于晚期，对化疗反应较差。证实EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染与NKTCL的发生、发展密切相关，约80%～100%的鼻腔NKTCL组织中EBV阳性，而其他结外部位NKTCL的EBV检出率较低，约为15%～40%［6］。研究表明，EBV编码的小RNA（EBV encoded small RNA，EBER）阳性较阴性患者预后差［7］。由于NUAT-ENKTCL发病率较低，国内外相关报道较为少见，关于EBER表达、治疗前外周血EBV-DNA水平、LDH水平及其预后的相关性报道尚少。本研究回顾性分析郑州大学第一附属医院2011年1月至2015年12月收治的20例NUAT-ENKTCL患者临床病例资料，旨在为临床诊治提供依据。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析郑州大学第一附属医院2011年1月至2015年12月收治的NUAT-ENKTCL 21例患者，其中1例因经济原因未接受任何治疗且失访，预后不详。余20例纳入本研究，其中男性13例（65%），女性7例（35%），中位年龄为39（12～66）岁。所有病例均经病理和免疫组织化学确诊为ENKTCL，符合世界卫生组织（WHO）2016版造血淋巴组织恶性肿瘤分型更新系统结外NK/T细胞淋巴瘤的诊断标准。

1.2 方法

NUAT-ENKTCL为肿瘤原发于上呼吸消化道之外，如皮肤、胃肠道、肺脏等，发病时上呼吸消化道未见侵犯［8］。对20例NUAT-ENKTCL患者的性别、年龄、EBER表达与否、外周血EBV-DNA和乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）水平等进行分析。所有患者均采用电话随访、门诊和住院随诊的方式，随访截至2016年12月。总生存期（overall survival，OS）定义为确诊时间至因任何病因死亡的时间或随访截止时间。无进展生存期（progression free survival，PFS）定义为从接受治疗开始，至观察到疾病进展或发生因任何病因死亡之间的时间。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。预后单因素分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用Cox比例风险回归模型法，将单因素分析中显示与预后相关的因素纳入Cox比例多因素分析。以P=0.010为检验标准。

2 结果

2.1 临床特点

20例患者风险模型，其中男性13例（65%），女性7例（35%），男女比为13：7，中位年龄为39（12～66）岁，其中≥60岁3例（15%），＜60岁17例（85%）；EBER（+）13例（65%），EBER（-）7例（35%）；LDH水平升高12例（60%），正常8例（40%）；外周血EBV-DNA水平升高11例（55%），正常9例（45%）。伴随B症状15例（75%），其中发热11例，盗汗3例；体质量下降12例，脾大10例（50%），Ki-67≥50%16例（80%），治疗前白蛋白降低12例（60%），伴有肝功能异常6例（30%），见表1。Ann Arbor分期：Ⅰ、Ⅱ期8例（40%），Ⅲ、Ⅳ期12例（60%）。LDH水平升高12例（60%）。治疗前外周血EBV-DNA拷贝数增加11例（55%）。病变组织中EBER（+）13例（65%）。患者截至随访时间死亡4例，生存16例，中位总生存期（median overall survival，mOS）为15.4个月，中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）为8个月。完全缓解（complete response，CR）11例（55%），部分缓解（partial response，PR）5例（25%），客观缓解率（objective response rate，ORR）为80%。本研究EBV-DNA拷贝数升高为11例，正常为9例，发现EBV-DNA水平异常组与正常组NUAT-ENKTCL患者的OS差异无统计学意义（P＞0.01），提示对于NUAT-ENKTCL，治疗前外周血EBV-DNA水平可能与预后无关，与UAT-ENKTCL的结果不同。20例患者OS情况见图1；PFS情况见图2，中位PFS（median PFS，mPFS）为8个月。

2.2 临床病理特征

NUAT-ENKTCL患者就诊时多为体力状况较差，确诊时多数已处于疾病晚期。20例患者中死亡4例，其中噬血细胞综合征3例，EBV-DNA拷贝数均高于正常值，感染性休克1例。侵犯皮肤者4例，组织病理学特征为皮肤的真皮及皮下组织内可见大量肿瘤细胞浸润，细胞大小不等，呈血管中心浸润性生长，并伴有显著的坏死；侵犯肺部3例，影像学均表现为肺部肿块，病理学特征为弥漫性异型淋巴细胞浸润，肿瘤细胞亦呈血管中心浸润性生长，其他部位ENKTCL患者的病理学特征与其相似；免疫组织化学示：EBER表达阳性13例；NK细胞相关标志CD56为最常见的免疫表型，20例患者CD56、TIA、颗粒酶B和穿孔素均为阳性，而B细胞抗原CD20、CD79α为阴性。本研究选取1例相对典型的原发睾丸ENKTCL患者的EBER、CD56、Ki-67和H&E染色图片，见图3。

表1 患者临床资料

2.3 治疗

全部患者均接受化疗，其中3例Ⅰ期患者在化疗后接受放疗。20例患者均采用以左旋门冬酰胺酶（L-ASP）或培门冬酶为主的化疗方案，DDGP方案（吉西他滨+顺铂+培门冬酶+地塞米松）；改良SMILE方案（甲氨蝶呤+地塞米松+左旋门冬酰胺酶+依托泊苷+异环磷酰胺+美司那+亚叶酸钙）。

2.4 单因素分析

本研究结果表明，年龄≥60岁为影响患者的不良预后因素之一，见表2。

图1 20例患者OS曲线

图2 20例患者PFS曲线

图3 1例原发睾丸ENKTCL患者

2.5 多因素分析

将单因素分析中显示与预后相关的因素纳入Cox比例风险模型进行多因素分析，见表3。结果表明，年龄是其独立预后影响因素，见图4。

表2 20例患者单因素分析结果

表3 20例患者Cox比例风险模型多因素分析结果

图4 不同年龄NUAT-ENKTCL患者的OS曲线

3 讨论

ENKTCL临床恶性程度较高，预后差，目前尚无标准治疗方案，L-ASP或培门冬酶在内的化疗方案为ENKTCL一线治疗方案［9］。EBV被认为与ENKTCL的发病密切相关，具体机制尚不明确，EBER在ENKTCL中的阳性率高达80%～90%，在检测时具有较高的敏感性，为临床判断是否感染EBV提供有效证据，本研究的EBER阳性率为65%，与文献报道一致［10-13］。EBER（-）7例，EBER（-）13例，OS差异无统计学意义，提示EBER的表达可能并未影响患者的预后，本研究病例数较少，亟需纳入更多病例进一步证实。大量研究表明，EBV与ENKTCL的发病密切相关。Fei等［14］对356例ENKTCL患者进行荟萃分析，发现治疗前EBV-DNA水平异常影响患者的OS。Cho等［15］随访171例评效为完全缓解（complete response，CR）的ENKTCL患者，监测患者外周血EBV-DNA水平，发现异常患者均具有高复发率和低生存率的特点。对于评效为CR的ENKTCL患者，监测EBVDNA水平对于预测是否易复发具有临床意义。此外，郑艳等［16］通过检测ENKTCL患者中EBV-DNA的载量，发现EBV-DNA治疗前水平能够反映肿瘤负荷，治疗后水平可预测预后，该结果与Cho等［15］的研究结果一致。王冰洁等［17］探究了不同类型淋巴瘤的EBV感染状态与临床特征及预后相关性，得出外周血EBV-DNA阳性为影响淋巴瘤患者OS的独立预后因素。EBV-DNA不仅与ENKTCL的发病相关，可能与预后也密切相关。国际预后指数（international prognostic index，IPI）早期主要用于评估B细胞NHL，尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤的预后，也被用于T细胞淋巴瘤，年龄为IPI评分的项目之一，该评分体系以60岁为分界线，本组年龄＜60岁的中位总生存期（median OS,mOS）为26个月，≥60岁的mOS仅为1个月，有显著性差异（P=0.001），与ENKTCL的预后结果一致。治疗前外周血LDH水平在多种淋巴瘤的预后分析中显示出较好的敏感性和客观性，是IPI评分的重要指标之一。有研究表明，高表达LDH水平与ENKTCL的预后不良相关［14］。而LDH水平与NUATENKTCL预后的相关性在国内外报道尚少。

综上所述，作为一种特殊类型的ENKTCL，NUAT-ENKTCL具有独特的生物学行为和特殊的预后判断因素，亟需扩大样本量，从而进一步探讨其预后相关因素，为临床诊治提供依据。