合并甲状腺癌的多原发性癌的临床及病理特征分析

许泽艳 杨志贤 廖承德 杨军 丁莹莹

多原发性癌是指同一器官或不同器官同时或先后发现2种或2种以上的原发性恶性肿瘤。大量研究发现，多原发性癌并非罕见现象，尤其近几十年来，单个患者发生多个（种）原发恶性肿瘤的报道日益增多［1-2］。与此同时，发现随着甲状腺癌的发病率不断增高，一部分甲状腺癌患者在发病前后数月或数年内会被发现罹患其他恶性肿瘤，原因及机制尚未明确［3］。目前的解释包括检测偏倚、共同的激素风险因素、放射性碘131治疗史和遗传易感性等，但均未有确切的定论［4-7］。本研究旨在分析2007年10月至2017年3月间云南省肿瘤医院确诊合并甲状腺癌的多原发性癌的临床特点及病理特征。

1 材料与方法

1.1 一般资料

收集2007年10月至2017年3月就诊于云南省肿瘤医院（暨云南省癌症中心）4 861例甲状腺癌患者的临床及病历资料，从中筛选出多原发性癌患者。诊断标准：1）每个肿瘤必须经组织病理学证实为恶性肿瘤；2）每个肿瘤在位置上必须是分开和独立的；3）必须排除可疑的转移癌或复发癌［8］。本研究由云南省肿瘤医院伦理委员会豁免患者的知情同意。

1.2 观察指标

患者的临床及检查资料：甲状腺超声、CT、甲状腺激素及肿瘤标志物的测定。甲状腺癌的分期依据美国癌症联合委员会（AJCC）推荐的TNM标准（第七版），且均由组织病理学证实为恶性。根据发现时间的间隔，将多原发性癌分为两种类型：同时性（即与第一原发癌发病的间隔时间＜6个月）和异时性（即与第一原发癌发病的间隔时间≥6个月，无论之前或之后）［9］。

1.3 随访

通过门诊、住院检查及电话的方式进行随访，直至患者疾病进展、死亡或截至2018年1月1日。

2 结果

回顾的病例中，符合入组标准共290例患者。其中83例（28.6%）为同时性多原发性癌，207例（71.4%）为异时性多原发性癌。248例（85.5%）为先发现其他恶性肿瘤，后发现甲状腺癌，间隔时间0～173.7个月，平均时间为54个月，其中间隔时间＜6个月67例（27.0%），≥6个月181例（73.0%）。42例（14.5%）为先发现甲状腺癌，后发现其他恶性肿瘤，间隔时间0～135.5个月，平均时间为44.5个月，其中间隔时间＜6个月16例（38.1%），≥6个月26例（61.9%）。相比异时性多原发性癌和以其他肿瘤为首发肿瘤的患者，同时性多原发性肿瘤及以甲状腺癌为首发肿瘤的患者较为少见（表1，2）。

在入组的290例患者中，平均年龄为45岁，女性256例（88.3%），男性34例（11.7%）。根据2017版美国国立综合癌症网络发布的指南推荐，将45岁做为年龄分界点进行分组，本组年龄＜45岁99例（34.1%），≥45岁191例（65.9%）。甲状腺癌的病理类型以乳头状癌（281例，96.9%）为主，髓样癌和滤泡状癌各4例（各1.4%），未分化癌0例（表1）。年龄＜45岁甲状腺癌患者的临床分期全部为Ⅰ期99例（100%），≥45岁甲状腺癌患者的临床分期：Ⅰ期148例（77.5%），Ⅱ期9例（4.7%），Ⅲ期18例（9.4%），Ⅳ期16例（8.4%）（表2）。

表1 同时性/异时性多原发性癌临床病理特征

表2 首发甲状腺癌/首发其他癌临床病理特征

合并甲状腺癌的其他恶性肿瘤分散在全身多个器官，大多属于双原发恶性肿瘤。见表3。在256例女性患者中，合并乳腺癌最为常见，占50.4%（129例）。其中，甲状腺癌和乳腺癌同时发现24例（18.6%），异时性发现105例（81.4%）。多数肿瘤为不同时间发现，大多先发现乳腺癌119例（92.2%），后发现甲状腺癌10例（7.8%）。其次为宫颈癌47例（18.4%），与甲状腺癌同时性发现的宫颈癌23例（48.9%），异时性发现24例（51.1%），且同样是先发现宫颈癌45例（95.7%），后发现甲状腺癌2例（4.3%）。在34例男性患者中，合并肺癌或结直肠癌较为多见，各9例（26.5%）。此外，本研究中共7例为同一患者先后发现3种恶性肿瘤，分别为甲状腺癌合并乳腺癌、卵巢癌3例，甲状腺癌合并肺癌、宫颈癌1例，甲状腺癌合并子宫内膜癌、腮腺癌1例，甲状腺癌合并肾透明细胞癌、膀胱癌1例，甲状腺癌合并乳腺癌、膀胱癌1例（表4）。

表3 甲状腺癌合并的其他部位恶性肿瘤（以发生间隔时间分类）

本组病例中，随访时间为6～358.58个月，平均随访时间为74.71个月，共49例患者出现肿瘤疾病进展，出现远处转移，2例为甲状腺癌骨转移，47例为其他恶性肿瘤的远处转移。

3 讨论

随着肿瘤治疗方法的不断进步以及人们生活条件的极大改善，越来越多的肿瘤患者生存期不断延长，与此同时，多原发恶性肿瘤的发生率也在不断升高［10-11］。相关研究［12］显示多原发恶性肿瘤在所有肿瘤患者中的发生率约6.6%～9.0%，韩国一项全国范围大样本甲状腺癌研究显示约1.6%的甲状腺癌患者伴发其他恶性肿瘤，与同期的普通人群相比，甲状腺癌患者发现其他恶性肿瘤的总体风险提高了6%［13］。同样来自于中国台湾的大样本研究显示，约3.38%的甲状腺癌患者伴发其他恶性肿瘤［14］。本研究的小样本单中心研究则显示，甲状腺癌合并的多原发性恶性肿瘤发生率约5.97%，与上述报道中数据差异的原因可能与本研究样本量小、专科医院中肿瘤患者相对集中导致的数据偏倚有关。

本研究结果显示，女性且年龄≥45岁甲状腺癌患者合并多原发恶性肿瘤的比例较大。在此之前，来自中国的另一项研究同样显示，女性且年龄≥50岁的甲状腺癌患者发生第二原发恶性肿瘤的风险较高［15］；而Zafon等［16］则发现男性、老年甲状腺癌患者中第二原发肿瘤更常见。上述报道人群中的性别差异可能与地域人口分布、样本量差异等有关。此外，在本组病例中甲状腺癌无论是作为第一或第二原发恶性肿瘤，其病理类型和临床分期大多为乳头状癌Ⅰ期，与其他研究结果一致。目前，国内甲状腺癌发病率逐年升高，乳头状癌在4种病理类型中是最为常见，另外甲状腺癌多为偶发瘤，大多为体格检查、因其他恶性肿瘤进行颈部检查或随访复查时偶然发现。

本研究数据显示与甲状腺相关的多原发性癌中，乳腺癌、肺癌、宫颈癌和结直肠癌较为常见。绝大多数为先发现其他恶性肿瘤，而后在数月乃至数年内随访偶然发现甲状腺癌，并且多为间隔时间≥6个月。本研究两种恶性肿瘤发现的先后及间隔时间与既往多数研究相一致，可能与近些年来某些人群中女性甲状腺癌和乳腺癌发病率的快速增长有关［17］，也有可能是因为首发肿瘤的治疗方式在一定程度上间接或直接导致了第二原发肿瘤的发生，或者先后发生的恶性肿瘤在其他（如基因等）层面具有某种关联，但仍需更深入的研究。本研究甲状腺癌最常合并的恶性肿瘤为乳腺癌（约44.5%），同既往很多研究结果相一致，但区别为，本研究发现大多数患者是先发现乳腺癌，后发现甲状腺癌，而Zhang等［17］研究提示先发现甲状腺癌的患者略多，且无论是先发生甲状腺癌还是乳腺癌，其发生第二原发癌的风险均有不同程度增加。

综上所述，年龄≥45岁女性恶性肿瘤患者在治疗后随访复查过程中应该更加关注甲状腺健康，尤其是在乳腺癌患者中进行甲状腺癌筛查。同时，甲状腺癌多原发恶性肿瘤的病例不断增加，临床医生应提高认识，加强对高危患者的临床监测和随访，以期早期发现（或排除）第二原发恶性肿瘤，尽早进行干预和治疗。同样，越来越多研究者也在对多原发性癌的危险因素、发病机制以及预后因素等进行研究，希望早日发现规律，更加深入认识多原发性癌，使患者获益。