微血管侵犯对单发性小肝癌患者预后的影响

邹国华，代春

(1.深圳市龙华区人民医院民治社康中心，广东 深圳 518000;2.达州职业技术学院附属医院，四川 达州 635000)

肝癌是常见的恶性肿瘤之一，居于恶性肿瘤排行榜第五位，肿瘤相关死亡原因第三位，全世界每年大约有626 000例新发病例产生，且发病率仍呈现逐年上升趋势[1-2]。肝癌在我国发病率及病死率均较高，我国发病人数占全球发病人数的半数以上，在肿瘤相关死亡原因中居第二位，仅次于肺癌[3]。小肝癌是指无明显临床症状的早期肝癌，单个癌结节的最大直径不超过5 cm；多个癌结节数目不超过2个，其最大直径总和应小于5 cm。由于小肝癌的恶性程度较低，且具有膨胀性生长和浸润性生长的特点，早期治疗效果较好[4]。随着超声、CT和磁共振成像等影像学技术的进展及甲胎蛋白(AFP)等肿瘤标志物的应用，目前临床上对于小肝癌的检出率逐渐增高[5]。有研究指出，微血管侵犯是影响肝癌预后的重要因素，微血管侵犯可以作为判断肝癌预后的一个重要指标[6-8]。Lim等[9]研究显示，微血管侵犯在预测肝癌术后复发方面比Milan标准更加可靠。Sumie等[10]研究发现，合并有微血管侵犯的患者3年的无瘤生存率为27.7%，明显低于不合并微血管侵犯患者的62.5%。Goh等[11]对多发性肝细胞癌手术切除后患者进行研究，结果显示微血管侵犯的出现及癌结节的数目对患者预后的预测要优于肿瘤体积大小。但是国内对于小肝癌的研究较少[12-13]，本研究拟探讨微血管侵犯对单发性小肝癌疗效的影响，以期为单发性小肝癌预后的评估提供指导意见。

1 资料与方法

1.1一般资料选择达州职业技术学院附属医院2011年1月至2014年1月接受手术切除治疗的80例单发性小肝癌患者，对其一般资料进行回顾性分析并进行术后跟踪随访调查。其中男性52例，女性28例；年龄(49±8)岁，年龄范围为36～78岁；Child-pugh分级：A级62例，B级15例，C级3例。纳入标准：(1)患者确诊为单发性小肝癌；(2)住院期间行肝切除术；(3)临床及术后病理资料完整；(4)术后病理结果显示单发性癌结节，且其直径≤5 cm；(5)无其他严重相关并发症出现；(6)由同一组医生进行诊断及治疗；(7)本研究经过达州职业技术学院附属医院伦理委员会同意，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2分组将有微血管侵犯的35例患者为观察组，没有微血管侵犯的45例患者为对照组。微血管侵犯依据病理检查确诊，手术切除标本经甲醛固定，石蜡包埋，切片，常规HE染色，光学显微镜下观察，小静脉(中央静脉、门静脉、包膜小静脉)内漂浮有成团癌细胞，周边有血管内皮环绕。即有镜下癌栓且肉眼见不到癌栓确诊为微血管侵犯。所有切片均由2名有丰富临床经验的病理医师确认，如有异议，请第3位病理医师确认诊断。

1.3术后随访通过打电话对患者进行术后随访，电话不能联系到的患者通过邮件随访，删除未能随访到的患者。详细了解并记录患者出院后的无瘤生存情况、复发情况以及死亡人数。将患者第一次复发时间及死亡时间进行记录，并查阅患者在院内的电子病历进行核实。随访时间截止到2017年1月1日。

1.4评价指标观察并比较两组患者随访结束时的无瘤生存率、总生存率；比较两组患者随访结束时癌症复发情况；采用COX风险回归模型探讨影响术后生存的危险因素。

2 结果

2.1一般资料及临床病理特征比较两组患者在年龄、性别、是否乙肝感染、是否肝硬化、Child-pugh分级、AFP、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素水平和肿瘤直径大小方面均差异无统计学意义(P>0.05)，具体数据见表1。

表1 一般资料及临床病理特征比较

2.23年无瘤生存率和总生存率比较观察组患者3年无瘤生存率(60.00%vs.75.56%)和总生存率(65.71%vs.77.78%)均略低于对照组患者，但均差异无统计学意义(P>0.05)，具体数据见表2。生存曲线见图1，Log-rank检验显示差异无统计学意义(χ2=2.867，P=0.090)。

表2 3年无瘤生存率和总生存率比较/例(%)

图1 两组生存曲线图

2.3复发率比较观察组出院3年内复发12例(34.29%)，对照组复发6例(13.33%)，观察组患者复发率高于对照组患者，差异有统计学意义(χ2=4.956，P=0.026)。

2.4COX风险回归分析把患者的年龄、性别、是否乙肝感染、是否肝硬化、Child-pugh分级、AFP、ALT、总胆红素水平以及是否微血管侵犯引入COX风险回归模型，结果显示：年龄、性别、是否乙肝感染、是否肝硬化、Child-pugh分级、AFP、ALT、总胆红素水平对患者术后生存的影响差异无统计学意义(P>0.05)。微血管侵犯和肿瘤直径大小是影响患者术后生存的危险因素，具体数据见表3。

表3 COX风险回归分析

3 讨论

肝细胞癌的发生率及复发率较高，目前临床上肝癌的治疗手段主要是手术和非手术两大类。在非手术治疗方面，分子靶向治疗和生物治疗尚处于研究阶段，中医中药治疗一般只起到辅助作用，介入治疗中的经肝动脉化疗栓塞术和多种局部消融技术(射频消融、微波消融)以及放射治疗均存在治疗后无瘤生存率短和易复发的缺陷，其主要原因之一就是这两种方法不能有效地杀死肿瘤包膜外的微浸润病灶和静脉内的微小癌栓，使之成为治疗后复发的主要来源，然而手术治疗能够完整地清除肿瘤病灶、周围的浸润病灶和微癌栓，达到根治的目的，同时获得较长的无瘤生存期，所以根治性手术治疗仍是首选治疗方案[14-16]。血管侵犯，不论是微血管侵犯还是大血管侵犯，都是肿瘤恶性生物学行为的一种表现，有研究表明[17]，血管侵犯是目前预测肝细胞癌复发的一个关键因素。影像学检查结果表明，微血管侵犯包括包膜破坏、肿瘤边缘不规则、肿瘤周围强化、多灶性肿瘤以及肿瘤的体积增加等多种表现，存在上述典型表现者，应该怀疑有微血管侵犯的可能。

本研究对80例接受手术治疗的单发性小肝癌患者的临床病理资料进行回顾性分析，发现微血管侵犯患者35例，微血管侵犯发生率为43.75%，与以往报道一致[18]，微血管侵犯是影响原发性小肝癌切除术后无进展生存时间的重要因素。其原因可能与发生微血管侵犯的肿瘤直径较大、分化程度较低、恶性程度较高等因素有关。本研究结果中，两组患者在年龄、性别、是否乙肝感染、是否肝硬化、Child-pugh分级、AFP、ALT、总胆红素水平等方面均差异无统计学意义(P>0.05)，说明是否发生微血管侵犯与上述指标之间没有明显的统计学关联，这与之前的研究结果相一致，张麒等[13]对单发2 cm以下微血管侵犯肝癌患者进行单因素分析，结果显示年龄、性别、乙肝感染、分化程度、手术方式、病理分级等指标在合并微血管侵犯组和未合并微血管侵犯组之间差异无统计学意义。

本研究中比较两组患者生存率，结果表明观察组患者3年无瘤生存率和总生存率虽然均低于对照组患者，但两组间差异无统计学意义(P>0.05)。结果可能与观察时间不够，无法得出有统计学意义的结果有关。在生存曲线中可以看出，随着观察时间的延长，对照组和观察组生存率的差异越大。此外，比较两组患者随访结束时的复发率情况发现，观察组患者出院3年内复发9例(34.29%)，对照组患者复发6例(13.33%)，观察组患者复发率显著高于对照组，结果表明微血管侵犯可能是影响患者术后复发的危险因素；最后对患者进行生存率的影响因素分析发现，年龄、性别、是否乙肝感染、是否肝硬化、Child-pugh分级、AFP、ALT、总胆红素水平对患者术后生存时间无显著影响，而微血管侵犯和肿瘤直径大小是影响患者术后生存的独立危险因素，这与国内学者报道一致[13]。张麒等[13]研究进一步表明，对2 cm以下的单发肝癌预后良好，微血管侵犯不影响患者长期生存。

综上所述，单发性小肝癌术后患者发生微血管侵犯不利于患者的预后，可能增加患者复发概率，降低患者生存率。微血管侵犯和肿瘤大小可能是影响单发性小肝癌术后患者生存的危险因素，在临床治疗中应慎重对待。