PEG-rhG-CSF与rhG-CSF预防肿瘤化疗相关发热性中性粒细胞减少症的临床疗效及安全性比较的Meta分析

黄 丽 ，刘 珂，罗圣平，谭秋红 （株洲市中心医院药学部，湖南 株洲 412000）

中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗最严重的血液学不良反应，发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia，FN）是最主要的临床并发症。肿瘤患者出现FN后可能导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，可能引起临床疗效降低，甚至出现严重感染并发症。FN发生后患者感染率增高，死亡风险增大，应用抗菌药物治疗，增加了医疗资源的消耗，同时也增加了耐药，因此预防FN的发生非常重要。对于接受高FN风险化疗方案的患者，无论治疗目的是治愈、延长生存时间还是改善疾病相关症状，均建议使用重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）预防FN[1]。

目前我国临床上常用的rhG-CSF主要分为每日使用的短效rhG-CSF与每周期使用1次的长效聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhGCSF）。PEG-rhG-CSF是rhG-CSF与单甲氧基聚乙二醇的共价结合体，与rhG-CSF相比半衰期显著延长，血浆浓度更加稳定[2]。

2017版《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》中提到PEG-rhG-CSF与传统rhG-CSF疗效相当，但仅以1项随机对照试验结果作为循证证据。本研究的主要目的是以Meta分析方法比较PEG-rhG-CSF与rhG-CSF预防FN的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMBase、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、维普数据库、万方数据库（各数据库检索时间均从建库至2017年12月21日）。中文检索词包括“重组人粒细胞集落刺激因子”，“聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子”，“非格司亭”，“培非司亭”，“聚乙二醇化非格司亭”；“中性粒细胞减少”，“随机对照”；英文检索词包括“pegylated recombinant human granulocyte colony -stimulating factor”，“PEG-rmetHuG-CSF”，“human granulocyte colony-stimulating factor”，“r-metHuG-CSF”"，“pegfilgrastim”，“Neupogen”，“filgrastim”，“SD-01”，“lenograstim”，“Ratiograstim”，“Nivestim”，“PLD108”，“febrile neutropenia”，“randomized controlled trial”。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT）。语种限定为英文和中文。

1.2.2 研究对象 肿瘤化疗患者。

1.2.3 干预措施 试验组以PEG-rhG-CSF为预防用药；对照组以rhG-CSF为预防用药；预防用药时机为化疗后1 ～ 3 d给药。

1.2.4 结局指标 主要结局指标：FN发生率。次要结局指标：Ⅳ度粒细胞减少发生率；Ⅳ度粒细胞减少持续时间；不良反应。

1.2.5 排除标准 重复发表及数据不充分的研究；治疗肿瘤化疗相关FN的研究；患者年龄≤18岁。

1.3 资料提取和质量评价

由两位研究者独立阅读文献题目和摘要，排除明显不相关的文献，然后再阅读全文确定纳入情况，并使用统一的资料提取表进行资料提取。提取的信息包括：作者、发表年份、患者性别、年龄、肿瘤类别及分级、化疗方案及化疗周期、样本量、干预措施、结局指标等。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具对以下6个方面进行评价：1）随机序列的产生；2）分配方案隐藏的实施；3）分配方案盲法的实施；4）结局资料的完整性；5）选择性报告；6）其他偏倚来源。两位研究者根据上述标准进行评价，如遇分歧，则根据第三方意见达成一致。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。分类变量采用比值比（OR）为效应分析统计量；连续性变量采用均数差（MD）为效应分析统计量，区间估计采用95%可信区间（CI）表示。通过I2统计量判定异质性程度，采用χ2检验判断统计学异质性，若各研究间无统计学异质性（P ＞ 0.1和I2≤ 50%），则采用固定效应模型进行效应分析；反之，则需要分析其异质性产生的原因，确定是否可采用随机效应模型进行效应分析。

2 结果

2.1 文献筛选

初步检索获得2513篇已发表文献，根据纳入排除标准，经过去除重复，阅读题目、摘要初步筛选出23篇。进一步阅读全文最终纳入分析10篇。具体文献筛选流程图见图1。纳入研究的基本特征见表1。

2.2 研究质量评价

图1 文献筛选流程图Fig 1 The process of the literature screening

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of the studies included in the meta-analysis

采用Cochrane协作网推荐的质量评价标准评价偏倚风险，结果显示：10篇研究均为随机试验，4篇研究描述了随机序列产生的方法为采用随机数字表法；2篇研究描述了分配隐藏方法，其中1篇研究采用中心化分配为低风险，另1篇研究使用开放的随机分配表为高风险；2篇研究报道采用盲法，但信息不足以判断“低风险”或“高风险”；3篇研究中未提及缺失人数和原因，结局数据完整性“不清楚”；仅1篇报道了临床试验注册，其余9篇研究未报道是否进行临床试验注册，故不清楚是否存在选择性报告。3篇研究未对基线数据是否平衡进行检验，故不排除其他偏倚存在，1篇研究基线数据存在统计学差异，其他偏倚来源高风险。具体见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 化疗第1周期FN发生率 尽管化疗期间任何周期均有FN发生风险，但临床试验和观察性研究的证据表明，FN的最大风险是在第1周期[13]，5项研究采用了第1化疗周期FN发生率进行结局评价，共计646例患者。Meta分析结果显示，PEG-rhG-CSF组FN发生风险值较低，但无统计学意义，OR = 0.58，95%CI[0.34，1.00]，I2= 0%，见图2。

表2 纳入文献质量评估Tab 2 Quality evaluation of the included studies

图2 化疗第1周期FN发生率Fig 2 FN incidence of the first cycle of chemotherapy

2.3.2 多个化疗周期总FN发生率 7项研究采用多个化疗周期中总FN发生率进行结局评价，共1323例患者。Meta分析结果显示，PEG-rhG-CSF组FN发生风险值较低，但差异无统计学意义，OR = 0.76，95%CI[0.52，1.11]，I2= 0%，见图3。

图3 多个化疗周期中总FN发生率Fig 3 FN incidence of all cycles of chemotherapy

2.3.3 Ⅳ度粒细胞减少的发生率 虽然有5项研究报道了Ⅳ度粒细胞减少的发生率，但并不是每一项研究均报道了所有化疗周期的Ⅳ度粒细胞减少的发生率，且其中1项研究[12]实验组和对照组事件数均为0，未纳入Meta分析。Meta分析结果显示，各化疗周期PEG-rhG-CSF组Ⅳ度粒细胞减少的发生风险值较低，但差异均无统计学意义，第1周期OR = 0.93，95%CI[0.62，1.39]，I2= 0%；第2周期OR = 0.77，95%CI[0.50，1.20]，I2= 22%；第3周期OR = 0.65，95%CI[0.23，1.78]，I2= 84%；第4周期OR = 0.79，95%CI[0.51，1.22]，I2= 19%；见图4。

图4 Ⅳ度粒细胞减少发生率Fig 4 Incidence of grade Ⅳ neutropenia

2.3.4 Ⅳ度粒细胞减少的持续时间 6项研究报道了Ⅳ度粒细胞减少持续时间，但并不是每一项研究均报道了所有化疗周期的Ⅳ度粒细胞减少持续时间。Meta分析结果显示，各化疗周期PEG-rhG-CSF组Ⅳ度粒细胞减少持续时间较短，但差异均无统计学意义，第1周期MD = - 0.01，95%CI[- 0.28，0.26]，I2=29%；第2周期MD = - 0.14，95%CI[- 0.54，0.26]，I2= 74%；第3周期MD = - 0.21，95%CI[- 0.99，0.57]，I2=91%；第4周期MD = - 0.22，95%CI[- 0.61，0.17]，I2= 58%；见图5。

2.3.5 安全性 10项研究中均提到研究中所发生的药品不良事件与化疗及疾病本身具有相关性。有6项研究报道了不良反应发生率差异无统计学意义；有3项研究报道了所有的患者均发生了不良反应。仅1项研究[9]结果显示为PEG-rhG-CSF组安全性更高。有6项研究提到最常见的与研究药物相关的不良反应为骨痛或骨骼肌肉疼痛。纳入的10项研究中均报道了骨痛或骨骼肌肉疼痛的发生率。Meta分析结果显示，PEG-rhG-CSF组骨痛或骨骼肌肉疼痛的发生风险值较低，但差异无统计学意义，OR = 0.81，95%CI[0.60，1.09]，I2= 0%；见图6。

2.4 发表偏倚

图5 Ⅳ度粒细胞减少持续时间Fig 5 Duration of grade Ⅳneutropenia

图6 骨痛发生率Fig 6 The incidence of bone pain

PEG-rhG-CSF与rhG-CSF预防肿瘤化疗相关FN的漏斗图分析结果显示，在第1周期FN发生率及FN总发生率的结局指标上，各研究在漏斗两侧分布基本对称，提示发表偏倚较小，具体见图7和图8。但骨痛或骨骼肌肉疼痛发生率的漏斗图分析结果显示，漏斗两侧分布不对称，提示存在发表偏倚，具体见图9。

3 讨论

化疗是肿瘤治疗的基石，而预防或治疗中性粒细胞减少症是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本。国际肿瘤组织与学会均已制订了防治中性粒细胞减少症或FN的管理指南。中国临床肿瘤学会也于2017年制定了相关指南，建议对接受化疗的患者进行分层管理，以实现个体化预防与治疗FN的目的。PEG-rhG-CSF与rhG-CSF均为防治肿瘤化疗相关中性粒细胞减少症或FN的有效药物。

图7 第1周期 FN发生率的漏斗图Fig 7 Funnel plot of FN incidence of the first cycle of chemotherapy

图8 总FN发生率的漏斗图Fig 8 Funnel plot of FN incidence of all cycles of chemotherapy

图9 骨痛发生率漏斗图Fig 9 Funnel plot of the incidence of bone pain

有多项研究比较了PEG-rhG-CSF与rhG-CSF预防FN的疗效及安全性，但结论存在争议。2007年1项纳入5篇RCT的Meta分析[13]结果显示，肿瘤化疗患者预防性使用PEG-rhG-CSF组FN发生率明显低于rhG-CSF组。2015年另1项Meta分析[14]在此基础上增加了1篇RCT，结果仍为PEG-rhG-CSF组FN发生率明显低于rhG-CSF组。但是这2项Meta分析所纳入的RCT中仅有1篇[4]RCT结果为PEG-rhG-CSF组FN发生率明显低于rhG-CSF组，而上述2篇[13-14]Meta分析的作者均未进行敏感性分析，如果排除这一项RCT后再次进行Meta分析，结果则为PEG-rhG-CSF组与rhG-CSF组FN发生率差异无统计学意义。本研究在此基础上，增加了新发表的、符合要求的4篇RCT[9-12]，对化疗第1周期FN发生率与多个化疗周期总FN发生率分别进行统计分析，同时对与FN相关的次要结局指标Ⅳ度粒细胞减少及Ⅳ度粒细胞减少持续时间及安全性指标骨痛发生率进行Meta分析。本次Meta分析结果提示PEG-rhG-CSF与rhG-CSF预防肿瘤化疗相关FN疗效相当，同时Ⅳ度粒细胞减少发生率、Ⅳ度粒细胞减少持续时间及骨痛发生率PEG-rhGCSF组与rhG-CSF组之间也无统计学差异。且排除任何1篇RCT后再次进行Meta分析，结果仍显示两组差异无统计学意义，提示本次Meta分析结果稳定。

本研究通过Meta分析得出每周期使用1次PEG-rhG-CSF与连续使用rhG-CSF预防用药，FN发生率、Ⅳ度粒细胞发生率及持续时间、骨痛发生率相当，为临床及指南提供了循证参考。提示临床在选择两种药物时更需考虑患者依从性及药物经济性。目前，我国rhG-CSF临床应用基本存在延迟用药和提前停药的情况，患者依从性差。因此，在非特殊情况下，建议预防用药时使用PEG-rhG-CSF更为便捷，每化疗周期仅需使用1次，提高了患者依从性，有效保障患者安全及化疗方案足剂量足疗程实施[1]。

但是由于纳入研究质量方面的原因，该Meta分析的结果需谨慎对待。研究方法方面：多数研究仅提及“随机分配”，未描述具体的随机分配方法，因此无法判断分配方案是否恰当；仅2项研究实施盲法，余均为开放性研究，可能导致偏倚。临床异质性方面：因为临床人群（年龄、肿瘤类型及分级），化疗方案，化疗周期数间存在差异，此外干预措施的给药时机及疗程间存在差异，所以可能造成增加偏倚风险。但也有文献报道肿瘤类型尚未确定为影响药物疗效的风险因素，因此合并不同的肿瘤类型可能没有造成异质性[13]。综上，PEG-rhG-CSF与rhG-CSF预防肿瘤化疗相关FN疗效及安全性相当，因研究质量及样本的局限性，需进一步开展大样本、高质量、多中心的试验加以验证。