JAK/STAT信号通路与类风湿关节炎的相关性探讨

杨永生 李荣亨 董秋梅

【摘 要】 类风湿关节炎是一种自身免疫性炎性关节病，滑膜组织增生和滑膜炎是其主要病理改变。遗传环境、免疫紊乱、细胞因子、滑膜细胞过度增殖被认为是类风湿关节炎发病的主要机制。Janus激酶/

信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）信号通路在类风湿关节炎发病过程中发挥主要作用。故对类风湿关节炎与JAK/STAT信号通路关系进行探讨，旨在为类风湿关节炎的机制和治疗靶点研究提供新的思路。

【关键词】 关节炎，类风湿；发病机制；JAK/STAT；相关性

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种主要影响关节的慢性全身性自身免疫性疾病，其特点是滑膜组织的增生，软骨和骨的破坏，最终可导致身体功能的残疾[1]。全球成年人口的患病率大约1%，具有较高的发病率和死亡率，严重影响人类的健康和生活质量。本病的发病机制尚不明确，大量的研究证实，Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）信号通路参与调控RA关节滑膜中细胞因子的产生和激活，参与调节该疾病的病理生理过程。本文就JAK/STAT信号通路与RA相关性进行探讨。

1 JAK/STAT

1.1 JAK/STAT家族的組成及结构 JAK/STAT是一条从胞外到胞核的信号转导通路，依次由酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT构成，主要参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要生物学过程[2]。

JAK家族是一类非受体型的酪氨酸蛋白激酶，由4个家族成员组成：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，除JAK3仅表达于骨髓和淋巴系统中，其余JAK激酶家族成员广泛存在于各种组织和细胞中。JAK激酶家族成员有7个高度同源性的功能结构区：JH1～JH7[3]，分子量120～140 kDa，包含4个功能性结构域：酪氨酸激酶结构域（JH1），主管JAK激酶活性；不具有直接催化活性，但能够对JH1的激酶活性进行调节的伪激酶结构域（JH2）；SH2结构域（JH3～JH5）和FERM结构域（JH6、JH7）能识别并结合细胞膜上的特异性受体，尽管JAK激酶没有显示任何底物特异性，但是体内靶基因研究证实它们有不同的特定生物学功能[4]。

STAT作为一种转录因子，人类已经发现有

7个家族成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6[5]，分子量84～113 kDa。

STAT蛋白有6个功能区组成：N端结构域介导STAT多聚体的形成；螺旋结构域能与其他转录因子结合；DNA结合结构域能直接与靶基因的STAT结合元件相结合；连接结构域（LK）连接DNA结合结构域和SH2结构域，与STAT转录调节有关；SH2结构域招募STAT与磷酸化受体相结合，介导活化STAT二聚体的形成；C端转录激活结构域与其他转录活性因子相互作用，促进靶基因的转录[4]。JAK和STAT是细胞内和受体相结合的蛋白质，在相应信号分子的刺激下被逐级活化，完成从胞质到核内的信号转导[6]。

1.2 JAK/STAT信号通路的传递 许多细胞因子如干扰素-γ（IFN-γ）、GM-CSF、白细胞介素（IL）-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15和IL-21等的膜受体本身并无激酶活性[7]，当受体与相应配体结合时，可使受体二聚体化，并与胞浆中的另一类具有酪氨酸蛋白激酶活性的激酶（JAK）相结合、聚集，并使JAK激活，激活的JAK使受体上酪氨酸残基发生磷酸化，而受体上酪氨酸残基的磷酸化位点就成为信号转导因子和转录激活因子（STAT）蛋白中SH2结构域的识别位点，于是STAT与受体结合，并在JAK的催化下发生磷酸化，磷酸化STAT与受体亲和力降低，与受体分离，并形成二聚体的活性形式转移到核内，结合到DNA的特定反应元件上诱导相应靶基因的表达[8-9]。

1.3 JAK/STAT信号通路的负调控 JAK/STAT信号通路的负调控对于切断细胞因子、生长因子信号是至关重要的[10]。JAK/STAT的负调控主要涉及三个负调控因子：细胞因子信号转导抑制蛋白（SOCS）、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）、活化STATs蛋白抑制因子（PIAS）[11]。SOCS蛋白是组成细胞内蛋白家族之一，能以负反馈的形式调控JAK介导的基因表达[12]，PTPs有使JAKs激酶去磷酸化的能力[13]，PTP1B也被证明对JAK/STAT信号通路调节有重要作用[11]，PIAS家族蛋白是STAT介导基因转录的负向调解器，细胞因子刺激后，PIAS1和PIAS3分别绑定激活的STAT1和STAT3阻断其结合DNA[14]。另外，JAK/STAT信号通路的负性调控还包括：含SH2区域的酪氨酸磷酸酶（SHPs）催化JAK激酶酪氨酸去磷酸化；淋巴细胞特异连接蛋白（LNK）是SH2B家族的成员，在造血方面通过SH2结构域负向调节JAK2的激活，CBL作为泛素连接酶活性多功能适配器蛋白参与了JAK/STAT信号通路的负调控，CD45是一种跨膜磷酸酶也参与了JAK/STAT信号通路的负调控[4，9]。

2 JAK/STAT信号通路与RA

2.1 JAK/STAT信号通路与RA成纤维样滑膜细胞（RAFLS）增殖 滑膜增生被认为是RA主要的病理特征之一，可引起软骨和骨的侵蚀，最终导致关节结构的破坏，越来越多的证据表明RAFLS有抵抗凋亡的作用，展现了肿瘤样扩张特性[15]。被许多细胞因子激活的JAK/STAT信号通路可调节基因表达和细胞活化、增殖、分化[16]，功能失调的细胞内信号通路JAK/STAT参与了RA病理进

展[17]。先前的研究报道了激活的STAT1、STAT3和STAT6在RA滑膜组织的表达[18]，RA滑膜组织中STAT1表达和活性增加，而STAT3可促进FLS的存活[19]。STAT1激活可阻断淋巴细胞和FLS生长而促进其凋亡[20]，持续激活的STAT3可致抗凋亡分子的表达，抑制程序性细胞死亡诱

导[21]，下调STAT3表达有助于RAFLS凋亡[22]。STAT1和STAT3可分别作为肿瘤抑制基因和肿瘤启动子[23]。已经有研究认为JAK2-STAT1/3可能是FLS增殖抑制作用的上游机制[19]。

2.2 JAK/STAT信号通路与RA滑膜炎症 滑膜炎是RA的基本病理改变，在RA滑膜中观察到的许多炎症反应，包括细胞因子和黏附分子基因的激活，都与特异性的转录因子和信号转导通路有关。携特定膜结合受体的促炎细胞因子、抗炎因子相互作用使JAK磷酸化，进一步致STAT蛋白激活，STAT基因转录与持续的炎症和RA关节破坏进展有关[17]。IL-7也有助于RA炎症进程，IL-7绑定到IL-7Rα/IL-2Rγ链可导致JAK/STAT信号通路激活[24]。JAKs在细胞信号传导途径参与调节免疫和炎症过程中发挥了至关重要的作用，针对JAK家族成员的治疗可造成免疫抑制或抗炎效果，JAK激酶抑制剂对RA可能发挥有益的效果[25]。JAK3是重要的促炎细胞因子介导的信号，参与了RA的发病，临床试验已经证明了JAK3的功效[26-28]。STAT3、STAT1和STAT5已被证实可以施加强有力的免疫激活作用，促进滑膜炎，研究表明，JAK抑制剂对下游STATs在RAFLS可影响细胞因子诱导的炎症通路的多个过程[25]。佐剂性关节炎大鼠炎症高峰时，滑膜衬里层酪氨酸磷酸化STAT1和STAT3激活被认为积极参与了慢性滑膜炎[29]。通过与炎症有关联基因的激活STAT1可促进滑膜炎，经失控促炎因子失调的STAT3信号可导致慢性滑膜炎[30]。研究认为STAT1既有促进滑膜炎作用，又在RA中起促凋亡作用，STAT1在RA中可能具有致病及保护双重作用。

此外，许多细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等通过激活JAK1、JAK2、JAK3、p38激酶、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和PI3K/Akt/mTor通路对RA免疫介导的炎症负主要责任，激活的信号通路致促炎症细胞因子、环氧合酶-2、基质金属蛋白酶（MMPs）、促血管形成蛋白和抗凋亡蛋白表达上调，后者导致激活的T细胞和B细胞异常存活[31]。

2.3 JAK/STAT信号通路与RA软骨和骨破坏 多种机制和细胞类型对RA中的软骨降解和骨质破坏进行调节[32]。RA滑膜衬里层FLS可以黏附并侵蚀软骨，而FLS增殖、侵蚀可能与JAK/STAT信号通路调控有关。FLS和软骨细胞可分泌MMPs，而MMPs降解关节细胞外基质成分，导致关节软骨退化[33]，激活的JAK/STAT信号通路转移到细胞核内可调节靶基因表达，如MMPs，参与软骨病变[34]。破骨细胞是进行骨降解的主要细胞，在RA中核转录因子κB受体激动剂配体（RANKL）主要由FLS产生，RANKL在调节破骨细胞活化和分化中有至关重要的作用，研究认为，在RAFLS中RANKL的表达是由IL-6/sIL-6R/JAK2/STAT3/SOCS3通路调节[35]。

3 以JAK/STAT信号通路分子为靶点的RA治疗策略

鉴于JAK/STAT信号通路参与RA的发生、发展，抑制JAK/STAT信号通路是治疗RA一种新的方式[36]。研究发现，核转录因子Yin Yang1在RA患者和胶原诱导性关节炎小鼠中过度表达，阻断核转录因子Yin Yang1可抑制JAK/STAT信号通路激活[37]。烯丙基焦性儿茶酚可减轻关节炎大鼠足爪肿胀程度、改善骨和软骨的破坏，阻止关节炎病程进展，在RA W264.7细胞株中，烯丙基焦性儿茶酚可抑制TNF-α、IL-6等细胞因子，调节JAK/STAT、细胞外信号调节激酶1/2、c-Jun氨基末端激酶信号通路，烯丙基焦性儿茶酚被认为可能是通过调节信号通路控制关节炎的发展[38]。有研究报道，绿原酸可抑制IL-6诱导的FLS中JAK1和p-STAT3的表达[39]。中药方剂仙方活命饮也通过抑制JAK/STAT信号通路减轻细胞因子的产生，抑制RA的发病过程，或许是中医药针对RA的现代补充或替代疗法[40]。

4 小 结

RA的发生、发展与细胞内信号通路JAK/STAT关系密切。通过深入了解和揭示该通路在发病机制中的作用，进一步认识RA的发生、发展，有可能为RA的治疗提供新策略和新靶点，为抗风湿药物的开发提供新的方向。

5 参考文献

[1] ZHANG W，ZHU J，DU Z，et al.Intraarticular gene transfer of SPRY2 suppresses adjuvant-induced arthritis in rats[J].Appl Microbiol Biotechnol，2015，99（16）：6727-6735.

[2] COSKUN M，SALEM M，PEDERSEN J，et al.Involvement of JAK/STAT signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel disease[J].Pharmacol Res，2013，76（10）：1-8.

[3] 于子涵，劉英.JAK-STAT1信号通路及细胞因子信号转导抑制蛋白-1在类风湿关节炎中的研究进展[J].风湿病与关节炎，2014，3（4）：66-69.

[4] SUBRAMANIAM A，SHANMUGAM MK，PERUMAL E，et al.Potential role of signal transducer and activator of transcription（STAT）3 signaling pathway in inflammation，survival，proliferation and invasion of hepatocellular carcinoma[J].Biochim Biophys Acta，2013，1835（1）：46-60.

[5] THOMAS SJ，SNOWDEN JA，ZEIDLER MP，et al.The role of JAK/STAT signalling in the pathogenesis，prognosis and treatment of solid tumours[J].Br J Cancer，2015，113（3）：365-371.

[6] 張巧，王卫平，周春燕.JAK/STAT信号转导通路与淋巴瘤的形成[J].中国生物化学与分子生物学报，2014，30（6）：517-525.

[7] ISOM?KI P，JUNTTILA I，VIDQVIST KL，et al.The activity of JAK-STAT pathways in rheumatoid arthritis：

constitutive activation of STAT3 correlates with interleukin 6 levels[J].Rheumatology（Oxford），2015，54（6）：1103-1113.

[8] MYLLYMAKI H，RAMET M.JAK/STAT pathway in Drosophila immunity[J].Scand J Immunol，2014，79（6）：377-385.

[9] VAINCHENKER W，CONSTANTINESCU SN.JAK/STAT signaling in hematological malignancies[J].Oncogene，2013，32（21）：2601-2613.

[10] ESPERT L，DUSANTER-FOURT I，CHELBI-ALIX MK.Negative regulation of the JAK/STAT：pathway implication in tumorigenesis[J].Bull Cancer，2005，92（10）：845-857.

[11] BABON JJ，LUCET IS，MURPHY JM，et al.The molecular regulation of Janus kinase（JAK）activation[J].Biochem J，2014，462（1）：1-13.

[12] YOSHIMURA A，SUZUKI M，SAKAGUCHI R，et al.

SOCS，Inflammation，and Autoimmunity[J].Front Immunol，2012，3（1）：20.

[13] KLEPPE M，SOULIER J，ASNAFI V，et al.PTPN2 negatively regulates oncogenic JAK1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia[J].Blood，2011，117（26）：7090-7098.

[14] SHUAI K，LIU B.Regulation of gene-activation pathways by PIAS proteins in the immune system[J].Nat Rev Immunol，2005，5（8）：593-605.

[15] YOON CH，CHUNG SJ，LEE SW，et al.Gallic acid，a natural polyphenolic acid，induces apoptosis and inhibits proinflammatory gene expressions in rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes[J].Joint Bone Spine，2013，80（3）：274-279.

[16] KRAUSE A，SCALETTA N，JI JD，et al.Rheumatoid arthritis synoviocyte survival is dependent on Stat3[J].J Immunol，2002，169（11）：6610-6616.

[17] MALEMUD CJ.Intracellular Signaling Pathways in Rheumatoid Arthritis[J].J Clin Cell Immunol，2013，4（4）：160.

[18] TAMAI M，KAWAKAMI A，TANAKA F，et al.Significant inhibition of TRAIL-mediated fibroblast-like synovial cell apoptosis by IFN-gamma through JAK/STAT pathway by translational regulation[J].J Lab Clin Med，2006，147（4）：182-190.

[19] WANG H，FANG Y，WANG Y，et al.Inhibitory Effect of Curcumol on Jak2-STAT Signal Pathway Molecules of Fibroblast-Like Synoviocytes in Patients with Rheumatoid Arthritis[J].Evid Based Complement Alterna Med，2012（18）：746426.

[20] IVASHKIV LB，HU X.The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis：pathogenic or protective？[J].Arthritis Rheum，2003，48（8）：2092-2096.

[21] LIU H.The role of apoptosis in rheumatoid arthritis[J].Curr Opin Pharmacol，2003，3（3）：317-322.

[22] KIM SK，PARK KY，YOON WC，et al.Melittin enhances apoptosis through suppression of IL-6/sIL-6R complex-induced NF-kappaB and STAT3 activation and Bcl-2

expression for human fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis[J].Joint Bone Spine，2011，78（5）：471-477.

[23] KASPERKOVITZ PV.Activation of the STAT1 pathway in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2004，63（3）：233-239.

[24] TIMMER TC，BALTUS B，VONDENHOFF M，et al.

Inflammation and ectopic lymphoid structures in rheumatoid arthritis synovial tissues dissected by genomics technology：identification of the interleukin-7 signaling pathway in tissues with lymphoid neogenesis[J].

Arthritis Rheum，2007，56（8）：2492-2502.

[25] MIGITA K，IZUMI Y，TORIGOSHI T，et al.Inhibition of Janus kinase/signal transducer and activator of transcription（JAK/STAT）signalling pathway in rheumatoid synovial fibroblasts using small molecule compounds[J].Clin Exp Immunol，2013，174（3）：

356-363.

[26] FLEISCHMANN R，KREMER J，CUSH J，et al.Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis[J].N Engl J Med，2012，367（6）：495-507.

[27] VAN VOLLENHOVEN RF，FLEISCHMANN R，COH-

EN S，et al.Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis[J].N Engl J Med，2012，367（6）：508-519.

[28] VAN DER HEIJDE D，TANAKA Y，FLEISCHMANN R，et al.Tofacitinib（CP-690，550）in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate：twelve-month data from a twenty-four-month phaseⅢ randomized radiographic study[J].Arthritis Rheum，2013，65（3）：559-570.

[29] SHAHRARA S，AMIN MA，WOODS JM，et al.

Chemokine receptor expression and in vivo signaling pathways in the joints of rats with adjuvant-induced arthritis[J].Arthritis Rheum，2003，48（12）：3568-3583.

[30] LI T，WU S，ZHANG H，et al.Activation of Nicotinic Receptors Inhibits TNF-alpha-Induced Production of Pro-inflammatory Mediators Through the JAK2/STAT3 Signaling Pathway in Fibroblast-Like Synoviocytes[J].Inflammation，2015，38（4）：1424-1433.

[31] MALEMUD CJ.Dysfunctional Immune-Mediated Inflammation in Rheumatoid Arthritis Dictates that Development of Anti-Rheumatic Disease Drugs Target Multiple Intracellular Signaling Pathways[J].Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem，2011，10（2）：78-84.

[32] BL?ML S，REDLICH K，SMOLEN JS.Mechanisms of tissue damage in arthritis[J].Semin Immunopathol，

2014，36（5）：531-540.

[33] ROSILLO MA，S?NCHEZ-HIDALGO M，S?NCHEZ-FIDALGO S，et al.Dietary extra-virgin olive oil prevents inflammatory response and cartilage matrix degradation in murine collagen-induced arthritis[J].Eur J Nutr，2016，55（1）：315-325.

[34] LI WQ，DEHNADE F，ZAFARULLAH M.Oncostatin M-Induced Matrix Metalloproteinase and Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-3 Genes Expression in

Chondrocytes Requires Janus Kinase/STAT Signaling

（下轉第77页）

（上接第63页）

Pathway[J].J Immunol，2001，166（5）：3491-3498.

[35] CHOE JY，PARK KY，PARK SH，et al.Regulatory effect of calcineurin inhibitor，tacrolimus，on IL-6/sIL-6R-mediated RANKL expression through JAK2-STAT3-SOCS3 signaling pathway in fibroblast-like synoviocytes[J].Arthritis Res Ther，2013，15（1）：R26.

[36] FROLING M，MIKKELSEN C，EGGERTSEN PP，et al.

Inhibition of the Janus kinase-signal transducer and activator of transcription is a new treatment modality of rheumatoid arthritis[J].Ugeskr Laeger，2017，179（44）：V05170383.

[37] LIN J，HE Y，CHEN J，et al.A critical role of transcription factor YY1 in rheumatoid arthritis by regulation of interleukin-6[J].J Autoimmun，2017，77（2）：67-75.

[38] DE S，MANNA A，KUNDU S，et al.Allylpyrocatechol Attenuates Collagen-Induced Arthritis via Attenuation of Oxidative Stress Secondary to Modulation of the MAPK，JAK/STAT，and Nrf2/HO-1 Pathways[J].

J Pharmacol Exp Ther，2017，360（2）：249-259.

[39] LOU L，ZHOU J，LIU Y，et al.Chlorogenic acid induces apoptosis to inhibit inflammatory proliferation of IL-6-induced fibroblast-like synoviocytes through modulating the activation of JAK/STAT and NF-kappaB signaling pathways[J].Exp Ther Med，2016，11（5）：2054-2060.

[40] LI J，WEI Y，LI X，et al.Herbal formula Xian-Fang-Huo-Ming-Yin regulates differentiation of lymphocytes and production of pro-inflammatory cytokines in collagen-induced arthritis mice[J].BMC Complement Altern Med，2017，17（1）：12.

收稿日期：2017-09-25；修回日期：2017-11-15