血尿酸与多发性肌炎患者肺动脉压力的相关性研究

汪 汉 蔡 琳 彭方琴 李 琴 蒋 晖 刘汉雄

多发性肌炎(polymyositis, PM)是一种以四肢近端肌肉无力为主、同时伴有骨骼以及多个内脏组织病变的结缔组织疾病[1]。PM患者合并肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAM)约占结缔组织疾病相关肺动脉高压的8%～20%，预后较差[2]。当前，国内外一些研究发现肺动脉高压/肺动脉压力与血尿酸密切相关，如左心力衰竭竭、慢性肺栓塞、以及特发性肺动脉高压患者血尿酸与肺动脉压力等心脏血流动力学指标息息相关[3]，进一步的研究则发现，血尿酸与肺动脉压力的关系在结缔组织疾病相关肺动脉高压患者中最为紧密，甚至前者可作为结缔组织疾病相关肺动脉高压预后的预测指标[4]。然而，目前并无研究探讨血尿酸水平与PM肺动脉高压/肺动脉收缩压关联的研究，甚至PM合并肺动脉高压也仅见于病案报道或病案系列[2]。本横断面研究旨在探讨血尿酸水平与PM患者肺动脉高压/肺动脉收缩压之间的关联性，尝试初步回答血尿酸在PM相关肺动脉高压发病中机制。

资料与方法

1. 研究资料 纳入西南交通大学附属医院自2005年至2014年,门诊及住院的PM患者62例。PM的诊断标准为1975年,Bohan及Peter[5]提出的PM/DM相关标准，该标准主要依据临床症状、生化检查、肌肉活检、肌电图表现等，即患者同时具备以下四点：对称性近端肌无力，伴或不伴吞咽困难和呼吸肌无力；血清激酶升高，主要是肌酸激酶升高；肌电图异常，有插入电位延长、颤动及正项电位、短时限的多相电位和重收缩时的病理干扰相；肌活检异常，可见肌纤维变性、坏死、被吞噬及再生，间质有炎性细胞浸润和纤维化。排除有结构性心脏病、心力衰竭、心肌梗死、脑卒中、急慢性肾衰竭、肝硬化，甲状腺功能降低、甲状腺功能亢进以及近期行心脏大手术患者。本研究伦理批准单位为西南交通大学附属医院、成都市第三人民医院。

2. 研究设计 本研究为横断面研究。课题组专制《结缔组织疾病心血管情况调查表》，一名心内科研究生专门负责将数据录入Excel表格，录入后，再由一名心内科主治医师核对数据。一般信息诸如年龄、性别、症状、体征、既往史以及药物使用信息均来源于病历，实验室指标均在受试者空腹8h或12h后进行抽血检查，包括血脂、血清肌酐、空腹血糖、抗核抗体及抗Jo-1抗体。研究中糖尿病、高血压诊断均依据人民卫生出版社第八版《内科学》教材所规定的相关定义，肺间质纤维化均由32排以上薄层螺旋CT影像学所确定。所有操作均由检验科专业人员进行。

3. 肺动脉收缩压与肺动脉高压的确定[6]对所有患者均使用超声心动图评估三尖瓣返流情况，并以此确定肺动脉收缩压，肺动脉收缩压=4× (三尖瓣返流速度)2+ 右心房压力的估计值，右心房房压力的估算基于右心房大小，在此基础上加5～10mmHg(无右心力衰竭情况,1mmhg=0.133kPa)。肺动脉高压则被定义为肺动脉收缩压≥40mmHg。

4. 偏倚的控制 研究选取的男女性别比、平均年龄尽量符合中华医学会诊疗建议提供的性别、年龄分布，尽可能减少选择性偏倚；由1名研究生、1名心内科主治医师核对数据，尽可能减少测量偏倚；尽量联系家属回答疾病细节以减少回忆性偏倚；另外，我们在统计学中使用多因素统计学方法以减少混杂偏倚。

5. 统计学方法 所有数据均录入Excel2003软件，导入SPSS 19.0计算。计量资料用均数±标准差或中位数表示，采用一元方差分析(正态分布)；非正态分布资料采用中位数(M)及四分位数间距(P25，P75)表示，采用M-W检验(非正态分布)计算。计数资料用百分率表示，组间差异运用卡方检验，必要时则使用Fisher确切概率法；分别采用直线相关分析/散点图计算血尿酸和肺动脉收缩压之间的关系；运用多元线性回归分析血尿酸与肺动脉收缩压之间的关系。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.多发性肌炎患者基线情况 共纳入多发性肌炎者62例，其中男性11例，女性51例，年龄18～75岁,平均年龄(47.53±13.33) 岁。肺动脉收缩压>40mmHg的有5例，占8.1%，女性4例，占80.0%，年龄27～71岁,平均年龄(48.21±12.80)岁。

2.合并/不合并肺动脉高压多发性肌炎患者的基线情况 与不合并肺动脉高压的多发性肌炎患者相比较，肺动脉高压患者血尿酸水平(P=0.002)较高，血清白蛋白水平较低(P=0.050,表1)。

3.血尿酸与肺动脉收缩压的直线相关分析 51.61%(32/62)的多发性肌炎患者存在三尖瓣返流，这些患者的血尿酸水平与肺动脉收缩压呈直线相关(R2=0.132,P=0.034,图1)。

4.血尿酸与肺动脉收缩压的多元线性回归 在多元线性回归模型中，我们校正了肺间质纤维化、糖尿病、高血压、年龄、性别等变量，结果提示血尿酸与肺动脉收缩压密切相关 (P=0.030，95%CI:0.005～0.120)。

5.肺动脉高压患者的预后 随访3～5年，5例PM高危肺动脉高压患者中，1例死亡，电话随访，经医生判断死亡原因为呼吸衰竭及心力衰竭，该患者基线PASP为65mmHg，而血尿酸水平为441mmol/L，后者远较PM未合并肺动脉高压患者平均血尿酸水平(283.40±80.52) mmol/L为高。

表1 合并/不合并肺动脉高压多发性肌炎患者的基本情况比较

表2 血尿酸与平均肺动脉收缩压的多因素分析

图1 血尿酸与肺动脉收缩压的直线相关分析图

讨 论

PM相关肺动脉高压可能并不少见，亦可能是继系统性硬化病、系统性红斑狼疮以及混合型结缔组织疾病之后最常见的结缔组织疾病肺动脉高压，但目前仅见于病案报道以及病案系列[2-3]。此外，在诸多缺氧性疾病中，血尿酸常与肺动脉收缩压等指标相关[3]，但目前尚未有关于PM患者的血尿酸研究。基于我们的横断面研究，结果提示：PM患者肺动脉高压的比例为8.1%，肺动脉高压患者血尿酸水平明显偏高，且肺动脉收缩压与血尿酸密切相关。

本研究发现PM肺动脉高压的比例为8.1%，这一比例并不低，既往国内的回顾性研究[2]结果提示，特发性炎症性肌病相关肺动脉高压在结缔组织疾病相关肺动脉高压中构成比约为8%～20%；而肺动脉高压在特发性炎症性肌病患者中约占6%，这与我们的数据很相近，值得注意的是，部分研究诊断标准不尽相同，心导管确诊与心脏彩超诊断的研究同时存在。PM相关肺动脉高压的病理机制如何，目前尚不清楚，Schwarz等[7]总结了前例的研究结果，认为原因可能与以下方面有关：间质性肺病导致的肺气流交换障碍、心肌病所导致的充血性心力衰竭、呼吸肌功能障碍导致的呼吸衰竭以及原发性血管纤维增生。

我们的研究在国内外首次得出血尿酸与多发性肌炎患者肺动脉收缩压明显相关。国内外诸多研究的结果与我们的结果类似，例如，研究报道[8-10]在镰状细胞贫血病、甲减、左心疾病等引起的肺动脉高压中，业已证实血尿酸与肺动脉收缩压、右心室大小以及心输出量相关；进一步的研究[4]还发现血尿酸与特发性肺动脉高压之间的关系尤为紧密，如Voellkel等[11]报道,血尿酸水平与平均肺动脉压及右房压力相关；对于结缔组织疾病相关肺动脉高压的报道则更密集一些[12-13]，主要集中于系统性硬化病以及系统性红斑狼疮，这些研究不仅仅表明肺动脉高压患者血尿酸水平更高，与肺动脉压力相关，且认为血尿酸水平可以作为预测结缔组织疾病相关肺动脉高压预后的一个有用的指标，合并高尿酸血症的肺动脉高压结缔组织疾病患者的生存期明显短于未合并高尿酸血症的患者。这些研究充分阐释表明了血尿酸与肺动脉高压的关联、诊断以及预后方面的密切关系。然而，尿酸是如何参与肺动脉高压的发病机制之中的呢？目前尚不清楚具体机制，一般认为[2]：肺动脉高压是一个以炎症、缺氧以及内皮损伤为主的病理发病过程，继而肺血管纤维化、肺血管重构，在这个过程中，低氧、炎症消耗三磷酸腺苷并刺激黄嘌呤氧化酶的表达，从而促使黄嘌呤、次黄嘌呤和血尿酸增高，另一方面，血尿酸增加又进一步反过来加重组织缺氧，促进炎症反应。

值得提出的是，5例高危肺动脉高压患者在3～5年的随访中，有1例死于心力衰竭及呼吸衰竭，该患者基线PASP为65mmHg，而血尿酸水平为441μmol/L，其血尿酸水平远较PM未合并肺动脉高压患者为高，这也可能提示血尿酸可能成为PM合并肺动脉高压死亡的预测因素。

我们的研究也存在一些缺陷，如样本量仍然偏少，然而，PM本身就不是一个常见疾病，心脏相关研究相当少见。此外，值得遗憾的是，本研究的5例高危肺动脉高压患者均未进行右心导管检查，目前，右心导管检查普及率很低，这需要在以后的工作中改进；第三，我们也并未纳入皮肌炎患者，主要考虑二者之间存在病理学差异，有一定异质性。最后，由于我们的研究属于横断面研究，不能得出血尿酸与肺动脉高压之间的因果关系以及贡献度，这些需要我们在以后的前瞻性研究中改进。

总之，在PM患者并发肺动脉高压可能并不少见，与其他类型的肺动脉高压类似，PM相关肺动脉高压中，血尿酸水平与肺动脉收缩压密切相关。此外，我们也建议在以后的研究中，对于心脏彩超筛选合适的病人尽量行右心导管检查。