CYP2C19基因检测指导抗血小板治疗的成本-效果分析

安小芳，翟娅婧，安焕萍，王小莉，李小颖，曾宪涛，吕 军

(1. 西安交通大学第一附属医院医保办，陕西西安 710061；2. 西安交通大学第一附属医院临床研究中心，陕西西安 710061；3. 西安交通大学第一附属医院急诊科，陕西西安 710061；4. 西安交通大学医学部校医院，陕西西安 710061；5. 武汉大学中南医院循证与转化医学中心，湖北武汉 430071)

目前，双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy, DAPT)被广泛应用于稳定性缺血性心脏病、急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)、冠脉旁路移植术后或接受经皮冠脉介入治疗(PCI)的患者[1]，目的在于预防支架植入后相关的局部血栓性并发症，降低全身性动脉粥样硬化的发生率。DAPT通常是指阿司匹林与一种P2Y12受体抑制剂(例如氯吡格雷或替格瑞洛)联合使用。氯吡格雷是目前临床上应用最广泛的抗血小板药物，但由于受肝脏代谢酶基因多态性影响，部分患者氯吡格雷标准剂量无法获得满意疗效[2-3]。替格瑞洛是一种直接作用、可逆结合的新型P2Y12受体拮抗剂，相比氯吡格雷，具有更快速、强效抑制血小板聚集的特点。但出血风险略高，并有一些其他不良反应，如呼吸闲难、室性心律失常等[4-5]。

有研究发现，氯吡格雷的药代动力学和药效学通路上CYP2C9、CYP3A4/5、CYP2C19、ABCB1和P2RY12等基因的变异与氯吡格雷抗血小板效应有关[6]。但是基于目前临床指南，在氯吡格雷使用者中仅推荐测定CYP2C19基因。替格瑞洛发挥抗血小板效应的过程不受CYP2C19基因多态性的影响[7]。但是由于出血风险高，并不是所有患者都可以用替格瑞洛代替氯吡格雷，有颅内出血史或是频繁出现病理出血以及严重的肝损伤患者禁止服用。结合目前指南以及我国临床实际情况，基于CYP2C19基因测定的抗血小板个体化治疗方案为：不携带CYP2C19功能丧失(LOF)等位基因的患者每天服用标准剂量氯吡格雷，而携带CYP2C19功能丧失等位基因的患者，在没有禁忌证的情况下，推荐使用其他抗血小板药物(如替格瑞洛)[8]。由于目前尚没有基因检测指导抗血小板治疗的大型临床试验结果被报道，针对我国ACS患者抗血小板药物个体化治疗的经济学评价也尚未开展。因此，本次研究通过建立经济学模型评估CYP2C19基因检测在ACS患者中的作用并明确各抗血小板治疗方案的成本-效果，为我国抗血小板治疗药物的选择提供数据信息和决策参考。

1 资料与方法

1.1数据来源本研究数据来源于PLATO试验报道及国内官方公布数据。PLATO试验是一项在包括中国在内的43个国家共862家中心进行的多中心、随机、双盲、平行研究的Ⅲ期临床试验(NCT00391872)，纳入了超过18 000例因ST段抬高ACS而住院预定行直接PCI治疗的患者或非ST段抬高ACS患者[9]。以双盲双安慰剂形式给予负荷剂量的替格瑞洛180 mg或氯吡格雷300 mg后，患者在使用阿司匹林的基础上接受替格瑞洛90 mg每天2次或氯吡格雷75 mg每天1次，治疗6～12个月。主要有效性终点为心血管死亡、心肌梗死或卒中构成的复合终点。主要安全性指标为PLATO定义的主要出血。2015年PLATO工作组发布了针对亚洲人群的亚组分析结果，共纳入了1 106位亚洲患者(包括韩国、中国、泰国、印尼、马来西亚、新加坡、菲律宾等国家)及7 627位非亚洲患者[10]。

1.2分析方法本研究分别计算单一药物治疗组和基因指导个体化治疗组的成本和健康效用值(图1)。主要评价指标为货币、质量调整生命年(quality adjustment life years, QALYs)和增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER)，将各组间的ICER与中国社会意愿支付阈值(willingness-to-pay, WTP)进行比较，认为ICER在小于WTP的情况下，获得最高QALYs的治疗方案为最佳或成本效用最高的方案。根据《中国药物经济学评价指南》，本研究中的WTP阈值釆用我国2015年3倍国内人均GDP值，即CNY149 976[11]。本研究同时使用决策树与Markov模型进行数据的统计分析和运算，使用经济学评价模型的专业分析软件TreeAge Pro 2012(TreeAge Software, Inc., MA, USA)构建并运行模型。

图1 3种抗血小板治疗方案Fig.1 Three antiplatelet regimens

1.3模型构建根据已发表文献和PLATO临床试验特点，针对患者第一年的抗血小板治疗状况构建一年期决策树模型[12-13]。决策树模型中包含4个相互独立的疾病状态：无事件状态、心梗后状态、卒中后状态和死亡状态。同时也是长期Markov模型的4种初始状态(图2)。Markov模型的基本原理是在疾病自然转归的基础上，将疾病过程划分为数个不同的互斥健康状态。在本研究中根据ACS患者接受抗血小板治疗后的可能结果分为7种状态：无事件状态、非致死性心梗状态、心梗后状态、非致死性卒中状态、卒中后状态、事件后死亡及死亡状态(图3)。研究时限为患者整个生命周期，模型的运行终点时间设为30年，周期长度为1年，共30个周期。

图2决策树模型结构图

Fig.2 Diagram of decision tree model structure

图3Markov模型结构图

Fig.3 Diagram of Markov model structure

1.4模型参数决策树模型中的单一药物方案的概率参数源于PLATO试验亚组分析[10]，基因检测指导个体化用药方案中LOF非携带者的概率参数则根据高质量Meta分析研究中的相对危险度估算[14]。LOF等位基因频率源于CPIC指南[8]。Markov模型中的概率参数源于PLATO经济学研究[12]。中国人群的年死亡率源于世界卫生组织(WHO)公布的官方数据。药物经济学评价中主要指标成本包括直接成本、间接成本和隐性成本，而直接成本又包括直接医疗成本和直接非医疗成本。本研究从中国医疗服务提供者角度出发，因此只考虑直接医疗成本，包括住院天数、治疗手段、检查次数及出血治疗等医疗资源消耗造成的全部成本。医疗资源单价选取北京、上海、广州三地政府发布的医疗服务及医疗器械价格标准。目前尚没有针对我国心血管疾病患者的效用值研究，本研究中各状态效用值均来源于文献[12]。氯吡格雷组与替格瑞洛组在第一年决策树模型中的效用值如表1所示，进入Markov模型后各状态效用值逐年递减。根据《中国药物经济学评价指南(2011版)》本研究所选择的贴现率为5%(0%～10%)。

表1模型中各健康状态的效用值

Tab.1 The utility values of each health state in the model

决策树模型疾病状态氯吡格雷组(QALY)替格瑞洛组(QALY)Markov模型年衰减率氯吡格雷/替格瑞洛组(QALY)无事件状态0.8770.873非致死性心梗状态0.063心梗状态0.8070.819心梗后状态0.063卒中状态0.7280.742非致死性卒中状态0.138全因死亡状态0.2530.244卒中后状态0.138

1.5敏感度分析为了反映模型输入参数不确定性对研究结果的影响，按照参数的性质和来源，对模型中部分参数设定了上下限和特定分布(表2)，通过一元敏感度分析和概率敏感度分析对模型输入参数的不确定性进行分析，考察模型结果的稳定性。

2 结 果

2.1基线分析由基线分析结果可知，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组和基因检测组在短期(1年)内增加了QALY的同时成本增加，增量成本效果比值超过了规定的意愿支付阈值CNY149 976/QALY，不具有成本效果。长期(5年及以上)使用替格瑞洛或者基因检测指导治疗后，与氯吡格雷组相比，两方案的ICER值逐渐降低，小于意愿支付阈值，均具有成本效果。其中，替格瑞洛组的效用值最高，与基因检测组相比，ICER值小于规定意愿支付阈值，是最具有成本效果的治疗方案。队列模拟分析结果显示，替格瑞洛组30年后有99.94%的患者死亡，累计成本和效果分别为CNY61 613和6.877 QALY(表3)。

表2参数来源及范围

Tab.2 Source and range of the parameters

参数基线值范围 数据来源LOF携带者比例0.3730.231～0.487CPIC指南氯吡格雷组各事件发生率PLATO试验 心梗0.0630.051～0.093 卒中0.0200.015～0.021 死亡0.0930.055～0.180替格瑞洛组各事件发生率PLATO试验 心梗0.0640.043～0.092 卒中0.0200.007～0.041 死亡0.0730.036～0.122LOF携带者与非携带者各事件发生相对风险(RR)Meta分析[14] 心梗1.4801.05～2.07 卒中1.9800.77～5.09 死亡1.2800.95～1.73氯吡格雷组各状态效用值(QALY)PLATO经济学研究[12] 无事件状态0.8770.789～0.964 心梗状态0.8070.726～0.888 卒中状态0.7280.655～0.801 死亡状态0.2530.227～0.278替格瑞洛组各状态效用值(QALY)PLATO经济学研究[12] 无事件状态0.8730.786～0.960 心梗状态0.8190.737～0.901 卒中状态0.7420.668～0.816 死亡状态0.2440.220～0.269替格瑞洛药物成本(CNY)94107528～11292价格公示基因检测成本(CNY)1045523～1568各地医疗服务价格标准氯吡格雷组各状态成本(CNY)PLATO试验及官方数据估算 无事件状态2265711329～33986 心梗状态4540622703～68109 卒中状态4787623938～71814 死亡状态3975019875～59625替格瑞洛组各状态成本(CNY)PLATO试验及官方数据估算 无事件状态2200211001～33003 心梗状态4475322377～67130 卒中状态4722123611～70832 死亡状态3909519548～59643

2.2一元敏感度分析本研究按照表2设置的上下限，对模型输入参数进行了一元敏感度分析。替格瑞洛组与氯吡格雷组的一元敏感度分析结果表明，对ICER影响最大的参数为替格瑞洛组和氯吡格雷组无事件状态的成本，以及替格瑞洛组第一年死亡率，而其他参数对结果的影响较小。基因检测组与氯吡格雷组的一元敏感度分析显示，对ICER影响最大的参数为替格瑞洛组和氯吡格雷组无事件状态的成本及健康效用值。对于替格瑞洛组与基因检测组的一元敏感度分析结果，替格瑞洛组和氯吡格雷组第1年死亡率、替格瑞洛组心梗状态效用值及发生率等参数对ICER影响较大。

2.3阈值分析阈值分析确定了各优势方案的应用范围(WTP=CNY149 976/QALY，表4)。大部分情况下，氯吡格雷组不具有优势，只有当氯吡格雷组和替格瑞洛组无事件状态效用值分别在0.943 1～0.964 3和0.785 6～0.815 1范围内时，氯吡格雷组才最具有成本效果。替格瑞洛组和基因检测组作为优势方案具有各自的适用范围。

表33组治疗方案1年、5年、10年和30年的基线分析结果

Tab.3 Base results of three regimens for 1, 5, 10, and 30 years

治疗方案效用(QALY)成本(CNY)增量成本效果比(CNY/QALY)优势方案1年 氯吡格雷组0.81132760--是 基因检测组0.81934181176560-否 替格瑞洛组0.82134620191531263875否5年 氯吡格雷组3.84945717--否 基因检测组3.9094675317267-是 替格瑞洛组3.925473362130336438是10年 氯吡格雷组5.60054419--否 基因检测组5.701551707436-是 替格瑞洛组5.726558681150027920是30年 氯吡格雷组6.70260240--否 基因检测组6.849608624231-是 替格瑞洛组6.87761613784626821是

表4阈值分析结果

Tab.4 Results of threshold analysis

变量范围优势方案氯吡格雷组第1年死亡率0.055～0.087基因检测0.087～0.180替格瑞洛替格瑞洛组心梗发生率0.043～0.084替格瑞洛0.084～0.092基因检测替格瑞洛组卒中发生率0.007～0.348替格瑞洛0.035～0.041基因检测替格瑞洛组第1年死亡率0.036～0.078替格瑞洛0.078～0.122基因检测LOF携带者与非携带者相对死亡风险(RR)0.95～1.47替格瑞洛1.47～1.73基因检测氯吡格雷组无事件状态效用值(QALY)0.7889～0.8820替格瑞洛0.8820～0.9431基因检测0.9431～0.9643氯吡格雷氯吡格雷组心梗状态效用值(QALY)0.7261～0.8421替格瑞洛0.8421～0.8875基因检测替格瑞洛组无事件状态效用值(QALY)0.7856～0.8151氯吡格雷0.8151～0.8675基因检测0.8675～0.9602替格瑞洛替格瑞洛组心梗状态效用值(QALY)0.7369～0.7859基因检测0.7859～0.9007替格瑞洛氯吡格雷组无事件状态成本(CNY)11329～16280基因检测16280～33986替格瑞洛替格瑞洛组无事件状态成本(CNY)11001～28415替格瑞洛28415～33003基因检测

RR：相对危险度。

2.4概率敏感度分析在本研究中采用蒙特卡洛模拟法随机抽样1 000次来评估各参数变化对结果的影响。图4是ICER散点图，斜线为WTP阈值线(CNY149 976/QALY)。替格瑞洛组与氯吡格雷组的散点图4A显示，当WTP是每获得1QALY需要0元时，替格瑞洛组具有成本效果的概率为27.4%。当阈值变为CNY149 976/QALY时，替格瑞洛组具有成本效果性的概率升高至78.1%。基因检测组与氯吡格雷组的散点图4B显示，当WTP为0时，基因检测组具有成本效果的概率为23.3%。当阈值变为CNY149 976/QALY时，基因检测组具有成本效果性的概率升高至87.9%。替格瑞洛组与基因检测组的散点图4C显示，当WTP为0时，基因检测组具有成本效果的概率仅为26.3%。当阈值变为CNY149 976/QALY时，基因检测组具有成本效果性的概率为73.9%。

图5为3种方案的可接受曲线，显示了3种方案各自最具有成本效果性的可能性，在WTP大于CNY10 000/QALY左右的情况下，替格瑞洛组始终具有最高的概率。当WTP为CNY149 976/QALY时，替格瑞洛、基因测定和氯吡格雷3组方案各自最具有成本效果的概率分别为55.2%、28.7%和16.1%。

3 讨 论

本次成本-效果分析结果表明，在中国ACS患者中，基因检测指导抗血小板治疗和直接使用替格瑞洛这两种方案的长期成本效果均优于氯吡格雷。在意愿支付阈值为CNY149 976/QALY的情况下，替格瑞洛具有成本效果的可能性最高。

图4概率敏感性分析散点图

Fig.4 Scatter plots of probability sensitivity analysis

A：替格瑞洛vs.氯吡格雷；B：基因检测vs.氯吡格雷；C：替格瑞洛vs.基因检测。

图5成本效果可接受曲线

Fig.5 Cost-effectiveness acceptable curves

自2010年PLATO试验结果发表以来，陆续有学者对氯吡格雷和替格瑞洛的经济性进行比较。2013年，PLATO卫生经济学工作小组收集了试验中的成本和转换概率等参数，建立决策树及Markov模型，直接比较了替格瑞洛与氯吡格雷的成本效果[12]。结果表明，在ACS患者中替格瑞洛比氯吡格雷的效果更好，且具有经济性。2015年，JANZON等[13]从瑞典、英国、德国、巴西等国家角度分析得到了同样的结果。2011年，CRESPIN等[15]首次从美国第三支付方角度分析了CYP2C19基因型指导抗血小板治疗的经济性，发现替格瑞洛相比于氯吡格雷及基因检测方案更具有成本效果。还有研究者从其他角度(澳大利亚医疗提供者和美国社会角度)进行了分析，结果与上述研究一致[16-17]。然而，自2015年开始JIANG等从美国医疗提供者角度多次比较了CYP2C19基因指导方案、血小板活性测定指导方案及直接使用药物(氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷)方案的成本效果，得出的结论与之前研究不同，认为基因检测指导方案优于替格瑞洛方案[18-20]。这一结果的产生可能与概率参数来源不同有关，在JIANG等的研究中，CYP2C19 LOF携带者与非携带者使用氯吡格雷后各事件发生率的相对危险比均来自于一项临床试验[21]，与其他研究或Meta分析结果相比，这些比值较高，可能存在放大LOF作用的偏倚。导致在之后的经济学分析中，LOF携带者使用氯吡格雷的各事件发生率的估计值低于新药组，CYP2C19基因检测的效用增大。以上研究都是从西方国家角度完成，本课题首次对中国ACS患者抗血小板治疗方案的选择进行经济学分析，利用亚洲人群或中国患者的概率和成本参数，结合中国国情，比较了CYP2C19基因检测与直接使用药物方案(替格瑞洛和氯吡格雷)的成本效果。结果表明，对于中国ACS患者而言使用新型抗血小板药物替格瑞洛的成本效果最优，这与之前大部分研究一致。

本次研究存在一些不可避免的局限性。首先，无法获得PLATO试验(大规模多中心RCT)中针对中国患者的数据，因此，氯吡格雷与替格瑞洛的各临床事件发生率源于PLATO中亚洲人群数据。其次，由于本次经济学评价是从中国医疗服务提供者角度而不是中国社会角度进行，因此没有考虑间接成本和隐性成本，只纳入了直接医疗成本。此外，主要结果是在决策树及Markov模型的基础上估算得到的，可能会产生偏倚。模型参数源自于高质量的RCT或Meta分析，且采用了一元敏感性和概率敏感性分析考察结果的稳定性，保证了结果的可靠性。最后，尽管经济学评价是决策制定过程的重要部分，但是治疗方案的可行性及患者意愿也是需要考察的重要内容。

本次研究结果认为，针对中国ACS患者尽管CYP2C19基因检测指导的抗血小板治疗方案优于氯吡格雷，但是不及直接使用替格瑞洛的效果。在我国目前的生产水平下，替格瑞洛方案的成本-效果最优。