血清γ-谷氨酰基转移酶水平与高血压发病风险的相关性研究

刘良义，王 薇，王彦存

(1.河北省保定市徐水区人民医院内科，河北 保定 072550；2.河北省保定市徐水区卫生和计划生育局妇幼保健计划生育技术服务中心，河北 保定 072550；3.上海市浦东新区周浦医院，上海 200120)

作为心血管疾病的重要组分，高血压是造成全球疾病和死亡负担的重要慢性非传染性疾病之一[1]。 Kearney等报道，2025年世界范围内的高血压患者数预计将显著增加[2]。高血压是中风、冠心病、认知功能下降和痴呆的重要危险因素之一[3]。因此，有效地预防高血压的发生和发展，确定高血压的危险因素，是临床工作中降低高血压并发症以及其他心血管疾病风险的重要任务[4]。

γ-谷氨酰基转移酶(γ-glutamyltransferase，GGT)是一种有助于抗氧化剂谷胱甘肽的细胞外分解代谢的酶。 它在许多组织中产生，但是血清中的大部分GGT来源于肝脏[5]。通常来说，GGT是提示肝功能障碍的可靠指标。作为目前主要的肝脏代谢性疾病之一，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是代谢综合征以及各类心血管疾病的重要危险因素[6]，其病理生理机制主要是肝脏中脂肪的过度堆积[6]。在NAFLD患者中，肝损伤的血清标志物，如GGT、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶，也有不同程度增加[6]。同时，越来越多的证据表明，GGT与心血管疾病[7]、全因死亡以及代谢综合征风险增加密切相关[7～9]，提示血清GGT不但是代谢性疾病，如NAFLD的临床观测指标，更有可能进一步成为心血管疾病的血清标记物之一。然而，目前有关血清GGT水平与高血压风险的相关性研究尚无定论。因此，本研究旨在通过前瞻性观察方法，探究血清GGT水平与高血压发病风险的相关性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：在2013年10月～2014年9月间在我院内科门诊及病房就诊患者以及来院体检者中，收集既往无高血压病史、目前血压正常且无降压药服用史的研究对象246例，既往有肝炎、肝硬化、肝脏恶性肿瘤等相关疾病病史者以及血清GGT水平高于正常值三倍者不被纳入到本研究当中。笔者于2016年6月～2017年8月间对研究对象进行随访调查，共随访到221例研究对象，平均随访年限为3年。

1.2方法：①基本信息采集：在基线调查时对每一位入组的研究对象通过面对面问答形式进行信息采集，收集研究对象的姓名、年龄、联系方式等基本信息以及基本临床信息，包括既往病史、用药史、生活方式(主要包括吸烟饮酒情况、体育活动情况等)。②体格检查：每一位纳入到研究当中的对象均接受正规的体格检查，测量的指标包括身高、体重、静息状态血压等。测量身高时要求研究对象不穿鞋靠墙直站，测量误差控制在0.5 cm内；测量体重时要求研究对象只穿薄内衣且不穿鞋；血压测量采用的是标准水银血压计，要求研究对象在静坐5 min后取非优势臂进行测量，共测3次，每次间隔至少1 min，取3次血压平均值纳入分析。③实验室检查：分别在基线和随访时收集了每位研究对象空腹采血测定的相关实验室检查指标的检测结果，主要指标包括血清GGT、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等。

1.3诊断标准：在本研究中，高血压是根据国际联合委员会发布的《美国高血压预防治疗指南》(第7版)(Joint national committee，JNC7)进行定义：收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.1333 kPa)和(或)舒张压≥90 mm Hg。新诊断高血压定义为随访调查时血压测量结果符合上述任一指标或者随访期间有降压药用药史。

2 结果

2.1基线临床指标比较：本研究共纳入221例研究对象，平均随访时间为3年。研究对象平均年龄为(54.5±8.8)岁，男89例(40.3%)，女132例(59.7%)。随访期间共有48例研究对象发生高血压，累计发病率为21.7%。通过对两组研究对象的基线临床特征及实验室检查指标比较，结果显示，随着血清GGT水平的增高，男性人群的比例、现在吸烟者以及糖尿病患者人群的比例逐渐增高，研究对象的体重指数(BMI)、三酰甘油水平也逐渐升高(P<0.05)。详见表1。

表1按照GGT四分位水平展示研究对象基线基本信息

项目分位1分位2分位3分位4趋势P值年龄(x±s,岁)53.54±10.3655.72±9.2152.49±6.8855.76±8.150.541 4男性例数[例(%)]4 (8.2)20 (32.3)28 (52.8)37 (64.9)<0.000 1体重指数(x±s,kg/m2)23.42±2.6623.54±2.8124.74±2.9625.46±2.82<0.000 1受教育程度(高中及以上)[例(%)]7 (14.3)12 (19.4)10 (18.9)10 (17.5)0.726 8体育锻炼(中重度)[例(%)]6 (12.2)4 (6.5)6 (11.3)9 (15.8)0.368 8现在吸烟者[例(%)]1 (2.0)13 (21.0)17 (32.1)24 (42.1)<0.000 1现在饮酒者[例(%)]3 (75.0)4 (80.0)5 (62.5)15 (75.0)0.969 2收缩压(x±s,mm Hg)125.84±8.59126.51±8.69126.08±9.29128.34±7.350.165 5舒张压(x±s,mm Hg)76.93±7.0677.36±7.4078.82±6.1679.22±6.990.048 8三酰甘油(mmol/L)0.94 (0.78～1.18)1.12 (0.82～1.70)1.22 (0.86～1.72)1.27 (0.93～1.83)0.000 1总胆固醇(x±s,mmol/L)4.95±0.635.25±1.055.05±0.775.36±0.980.065 2γ-谷氨酰基转移酶(IU/L)10(9～11)15(14～16)22(20～24)36(31～49)<0.000 1糖尿病[例(%)]1(2.0)1(1.6)3(5.7)6(10.5)0.022 2

2.2血清GGT水平与高血压发病风险：随访结果表明，基线血清GGT第一、二、三和四分位水平各组人群的高血压发病率分别为12.24%、20.97%、20.75%和31.58%，趋势检验P<0.05，提示高血压的发病率是随着基线血清GGT水平升高而不断增加的(见图1)。Logistic回归分析结果表明，与基线血清GGT水平处于最低分位者相比，最高分位者具有显著升高的高血压发病风险[比值比(OR，odds ratio)，95%置信区间(95% confidence interval)：3.31，1.19～9.18]。在校正基线年龄、性别、BMI、糖尿病状态、吸烟、饮酒状态、体育活动、总胆固醇以及三酰甘油水平等相关混杂因素后，结果仍保持显著(OR，95% CI： 3.94，1.11～13.93)。上述结果的趋势检验均P<0.05，提示血清GGT水平与高血压发病风险增加独立相关。

表2按照GGT四分位水平计算新发高血压的比值比 (95%置信区间)

项目分位1分位2分位3分位4趋势P值γ-谷氨酰基转移酶(IU/L)7～1213～1718～2728～106新发高血压(例数/总人数)6/4913/6211/5318/570.022 5高血压发病率 (%)12.2420.9720.7531.58模型11.001.90 (0.67～5.44)1.88 (0.64～5.54)3.31 (1.19～9.18)0.024 1模型21.001.78 (0.61～5.22)2.18 (0.72～6.66)3.22 (1.13～9.16)0.023 7模型 31.002.00 (0.67～5.93)2.93 (0.90～9.50)4.75 (1.46～15.41)0.007 8模型41.001.96 (0.62～6.19)2.30 (0.66～8.04)3.94 (1.11～13.93)0.035 9

注：模型1：未校正；模型 2：矫正了基线年龄 ；模型3：在模型2的基础上校正了基线性别、体重指数；模型4：在模型3的基础上进一步校正了糖尿病状态、吸烟、饮酒状态、体育活动、总胆固醇、三酰甘油

图1 血清GGT四分位水平与高血压发病情况

3 讨论

本研究通过对临床病例的收集和随访，发现血清GGT水平处于最高分位者与最低分位者相比，高血压发病率显著增加，多元回归分析发现血清GGT与高血压发生风险升高独立相关。本研究结果提示，血清GGT水平是高血压发生的独立危险因素，临床中对于具有高血压危险因素且血清GGT水平升高或处于正常高值的人群应当着重关注其血压变化，积极改善生活方式，及时干预高血压的发生和发展。

有关血清GGT与高血压发病风险升高的内在机制目前尚不明确。有学者发现，GGT可以调节介质，如白三烯和S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)在亚临床炎性反应中的作用[10-11]。在多民族动脉粥样硬化研究(Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis ，MESA)队列人群中进行的横断面分析结果表明，随着GGT水平的梯度上升，动脉硬化的生物标志物也呈现线性上升趋势，相关的生物标志物主要包括氧化型低密度脂蛋白、白细胞介素-6(IL-6)、C-反应蛋白(CRP)以及可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)[12]。一项来自意大利的研究表明，巨噬细胞可能有助于b-GGT在炎性反应条件下的积聚，在血浆中发现的GGT解离的四种主要结构碎片中，最重的一种在动脉粥样硬化的形成过程中发挥调节炎性反应的作用[13]。上述发现均提示血清GGT不仅是肝脏病变的重要提示因子，还可以直接参与动脉硬化的过程，与原发性高血压的发病机制可能具有一定相关性。详细机制仍有待进一步实验室研究证实。

心血管疾病是目前影响人类健康的重要慢性疾病之一。尽管全世界几十年来心血管疾病的年龄标准化死亡率有所下降，但人口增长和老龄化可能会导致心血管疾病的绝对负担增加[14]。而高血压作为心血管疾病的重要组分，是众多心血管不良事件的诱因，因此，早期发现和有效的一级预防对于降低这一慢性疾病的危害至关重要。大量的流行病学研究显示，血清GGT水平与代谢综合征、糖尿病、高血压、体重指数、高脂血症等慢性疾病和疾病的风险升高密切相关[7-9，15]。尽管其内在机制尚不清楚，但有相当多的前瞻性研究报道了血清GGT在心血管疾病的发病机制和临床演变中的独立作用[16-17]。然而，关于血清GGT水平与心血管相关死亡风险之间关系尚无定论，其在监测心血管死亡率方面的预测作用仍存在争议。目前为止，有关血清GGT水平与高血压发病风险的相关性研究尚少，一项在中国人群中展开的横断面研究发现，血清GGT水平与高血压患病风险升高相关，然而未进行随访调查进一步确证两者之间的因果关系[7]。本研究通过平均3年的随访调查，观察了血清GGT与未来高血压发生风险的相关性，为该领域提供了一定参考证据。未来仍需进一步大样本长期随访的前瞻性研究来证实此关联并揭示其内在机制。

本研究也有一些不足：研究对象为院内收集病例，样本量有限且主要为中老年人群，故尚不能代表普遍人群。本研究可为高血压的防治策略提供一定参考，但仍需长期随访的大样本队列研究进一步探究证实。有关血清GGT水平与高血压发生风险升高的内在机制仍有待进一步实验室研究揭示。

总的来说，高血压是心血管疾病以及慢性肾病的重要危险因素之一，给患者带来沉重的医疗负担和显著的心血管不良事件发生风险。而GGT是临床工作中较常测量的生化指标，如患者血清GGT水平处于正常高值或升高状态，或同时具有其他心血管疾病危险因素，则应考虑长期观测血压情况，改善生活方式，及早预防高血压的发生和发展。