603例中晚期宫颈癌患者放射治疗预后的多因素生存分析

郑 鹏， 王捷忠， 王 敏， 郑步宏， 张 伟， 李建成

近年，我国宫颈癌的发病率及死亡率呈逐年递增趋势。目前，宫颈癌已成为威胁我国女性健康的第2大恶性肿瘤，是我国女性肿瘤防治工作的重点之一[1]。宫颈癌早期的治疗方式主要以手术治疗为主，中晚期主要采取以根治性放疗为主，以化疗、热疗等为辅的综合治疗。虽然多数宫颈癌患者可通过手术治疗或放疗等局部治疗治愈，但放疗后仍有20%～25%的病例发生复发和远处转移[2]。为探讨与宫颈癌放疗相关的预后因素，笔者于2012年1月1日-2016年6月30日收集中晚期宫颈癌患者603例，回顾性分析患者的临床资料，并行统计学分析，报道如下。

1 对象与方法

1.1对象 中晚期宫颈癌患者603例，年龄中位数52.71岁(26～74岁)；腺癌552例，鳞癌28例，其他类型23例；FIGO分期Ⅱa期23例(主要为合并先天性心脏疾病、活动性肺结核、活动性肝炎或其他手术禁忌症患者)，Ⅱb期176例，Ⅲ期377例，Ⅳ期27例。患者均为首诊，且经病理证实，具体资料见表1。

1.2治疗

1.2.1调强放疗 采用医用电子直线加速器(中国医科达北研医疗器械有限公司)治疗，计划采用7～9个共面射野，根据影像资料勾画靶区后，由物理师完成三维放疗计划设计，完成适性调强放疗计划。以MRI及定位CT显示盆腔淋巴结为GTV-Np-L及GTV-Np-R，宫颈原发肿物及周围侵犯组织、宫体及宫旁、阴道亚临床病灶为CTV-T，盆腔淋巴结引流区为CTV-N，上界达腰4上缘，下界达闭孔窝下缘，根据膀胱、直肠移动度CTV-T头尾扩1.0 cm，直肠方向扩0.5 cm，膀胱方向扩0.6 cm，左右扩0.8 cm为CTV-T-P，GTV-N及CTV-N各方向扩0.8 cm为GTV-N-P及CTV-N-P，95%等剂量线包绕PTV，计划6×直线加速器照射，总DT6075 cGy/27f(GTV-Np-L及R-P)，每次DT180 cGy，总DT4860 cGy/27f[CTV-T(N)-P]，每天1次，每周5次。根据DVH图，膀胱、直肠、小肠、股骨头等危险器官的受量均在可耐受范围。酌情配合192Ir后装治疗4次，A点2 800 cGy。盆腔调强放疗DT6160 cGy/28f(GTV-N-P)，DT5040 cGy/28f[CTV-T(N)-P]，192Ir后装治疗4次，A点2 800 cGy。阴道受侵者再予阴道补量。

表1 中晚期宫颈癌患者基本资料

SCC-Ag：血清鳞状细胞癌抗原；HB：血红蛋白.

1.2.2常规放疗 采用医用电子直线加速器(中国医科达北研医疗器械有限公司)治疗，设置四野箱式外照射，由物理师完成治疗计划设计。予18×直线加速器四野同照，予铅档减少髂骨、股骨、直肠、外阴受量，计划DT3000 cGy，15次，3～4周(四野比例1∶1∶1∶1)后，予中央挡板DT2600 cGy/13f，192Ir后装腔内个体化放疗。阴道受侵者再予阴道补量。

1.2.3化疗、热疗及增敏剂使用情况 (1)化疗：配合同步化疗459例，配合序贯化疗144例。化疗方案采用紫杉醇+铂类，其中采用顺铂288例，奈达铂192例，其他铂类183例。(2)热疗：337例放、化疗的同时配合BSD-2000射频热疗，第1周放疗开始，每周热疗2次，设置宫旁测温点，温度达39 ℃，维持30 min以上。(3)增敏剂使用情况：269例患者放疗中应用甘氨双唑钠增敏治疗，余患者未使用增敏剂。

1.3随访及观察指标 随访方式以电话及书信随访为主，查阅病历为辅。随访截止日期为2017年6月30日。603例中，失访47例，随访率92.2%。观察指标为生存时间(以月为单位)，观察终点为患者死亡或随访截止日期。

1.4统计学处理 (1)应用R软件进行统计学处理，建立临床资料数据库。(2)以患者中位生存期及1，2，3年生存率为观察预后的指标。总体生存情况采用寿命表法进行生存分析。单因素采用Kaplan-Meier生存分析方法分别分析患者确诊时的年龄、肿瘤病理类型、肿瘤分化程度、肿瘤分期[宫颈癌FIGO分期(2009)]、肿瘤直径、有无淋巴结转移、有无合并相关心血管并发症、治疗前血清鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)及血红蛋白水平、治疗时是否进行同步放化疗、是否应用调强放疗、化疗方案差别、是否热疗、是否应用放疗增敏剂等14项因素对生存时间的影响，并使用Log-rank时序检验，筛选出影响预后的因素。再将有意义的变量采用Cox逐步回归模型进行多因素分析。检验水准取α=0.05。P<0.05为差别有统计学意义。

2 结 果

2.1生存情况 603例患者的中位随访时间为31月，1，2，3年的生存率分别为91.5%，88.4%及86.9%。

2.2单因素分析 确诊时肿瘤的分化程度、FIGO分期、是否远处淋巴结转移、是否合并心血管等并发症、是否贫血、治疗过程中是否同步放化疗、是否应用调强放疗、放疗时是否配合热疗是影响宫颈癌患者预后的因素(P<0.05，表2)，其中，确诊时肿瘤的分化程度、FIGO分期、是否远处淋巴结转移、是否合并心血管等并发症、治疗前是否贫血、治疗时是否同步放化疗、是否应用调强放疗、放疗时是否配合热疗等因素具有显著统计学差异(P<0.01，表2)。

2.3多因素分析 将单因素分析有统计学意义的因素引入Cox模型进行多因素分析，结果显示，确诊时是否合并淋巴结转移及治疗中是否配合热疗分别是影响宫颈癌患者预后的独立因素(P<0.05，表3)。确诊时未合并淋巴结转移患者的1，2，3年生存率均高于合并者；根治性放射治疗过程中配合热疗的患者，1，2，3年生存率均高于未配合热疗者，其差别具有统计学意义(P<0.01，表4)。

3 讨 论

宫颈癌是影响全球女性健康的第二大恶性肿瘤[3]，分析宫颈癌生存预后的影响因素有利于提高患者的生存率[4]。宫颈癌的治疗目前仍以手术、放疗和化疗为主，单一治疗手段的疗效均存在局限性。近几年，综合治疗宫颈癌已成为研究的热点和治疗趋势，以放疗为主的综合治疗是不可手术或局部晚期宫颈癌的主要治疗手段。本研究显示，中晚期宫颈癌患者行根治性放疗的综合治疗后，1，2，3年生存率分别为91.5%，88.4%，86.9%，与文献报道相似[5]。

影响宫颈癌放疗预后的因素很多，其中肿瘤分化程度越低、FIGO分期中晚期、合并远处淋巴结转移、合并心血管并发症、治疗前贫血等均有可能降低疗效；而治疗时采取同步放化疗方案、应用调强放疗技术、配合热疗等则是保护因素，与文献报道一致[6]。因此，在为患者制定治疗方案时，建议应用同步放化疗，应用调强放疗以及配合热疗等，以提高疗效。

表2 中晚期宫颈癌患者预后单因素分析结果

SCC-Ag：血清鳞状细胞癌抗原； HB：血红蛋白.

表3 中晚期宫颈癌患者预后多因素分析结果

表4中晚期宫颈癌患者生存率比较

Tab4Survival rate of patients with advanced cervical cancer

变 量生存率/%1年2年3年P值淋巴结转移88.485.281.9淋巴结无转移94.791.691.2配合热疗94.193.192.7未配合热疗88.382.780.3<0.001<0.001

多因素分析结果显示，确诊时是否合并淋巴结转移及治疗中是否配合热疗是影响宫颈癌患者预后的独立因素。确诊时未合并淋巴结转移及在根治性放射治疗中配合热疗患者的1，2，3年生存率较高。随着患者临床分期的提高或确诊时已合并淋巴结转移等，患者治疗预后变差。Kim等研究认为，合并淋巴结转移的宫颈癌患者的预后明显差于无淋巴结转移者，可能是因为一种与肿瘤浸润有关的酶Cyclooxygenase-2与淋巴结转移等复发高危因素有关[7]，这些影响复发的高危因素对患者的预后有直接不良影响[8]。

肿瘤热疗是利用非电离辐射物理因子的生物热效应，使生物组织升温到一定程度，并维持一段时间，从而杀灭肿瘤组织或促进肿瘤细胞凋亡，达到治疗恶性肿瘤的目的。1985年，热疗被美国FDA认证为继手术、放疗、化疗、生物治疗之后的第5大肿瘤治疗手段。肿瘤热疗生物学机制包括直接杀伤作用(致热效应)和间接作用(非致热效应)，前者主要表现为直接破坏肿瘤细胞膜性结构和诱导细胞凋亡，后者主要通过破坏肿瘤血管及血流、抑制肿瘤源性血管内皮生长因子及其产物的表达、提高机体免疫功能、降低pH值等，起到间接损害肿瘤细胞的作用。此外，热疗与放疗、化疗联合还可提高肿瘤细胞对放疗、化疗等的敏感性，产生协同增效作用。主要机制可能是由于热疗及放疗对肿瘤细胞分裂周期各个时相敏感性不同，可降低实体肿瘤内乏氧细胞的数量及比例，也可抑制肿瘤细胞对损伤后DNA双链的修复以及阻碍DNA的合成。另外，热疗后肿瘤细胞的细胞膜稳定性遭到破坏，通透性增加，利于化疗药物进入细胞发挥药效，与Bergs等的研究结果相一致[9]。

综上所述，治疗前对患者的病情进行详尽评估可以更好地预测其预后，治疗过程中配合热疗等综合治疗手段可以有效延长患者的远期生存率。本研究随访的时间相对较短，截尾值所占比例略高，一定程度上影响了生存分析结果。但本组资料病例数多，大样本回顾分析研究的真实性及可靠性较好，一定程度上弥补了统计数据的偏倚，后续课题组将继续随访，更新研究结果。另外，可以考虑进行相应的前瞻性研究，与本研究结果相互印证。