血清糖类抗原125及人附睾蛋白4联合检测在卵巢癌诊断中的作用

魏雅萍，要洁，王海宏

(1首都医科大学附属复兴医院，北京100038；2内蒙古自治区克什克腾旗医院)

卵巢癌是女性生殖系统恶性肿瘤，预后差且病死率较高，在女性恶性肿瘤中居首位。该症多起病隐匿，由于缺乏典型的临床症状及可靠的肿瘤标志物不易早期诊断[1,2]。早期诊断对卵巢癌的预后十分重要。糖类抗原125(CA125)是临床常用的卵巢癌标记物，但对卵巢癌诊断的灵敏度和特异度不高，易将其误诊为其他子宫或盆腔类疾病[3～5]。人附睾蛋白4(HE4)是一种新型的肿瘤标志物，具有较高的肿瘤选择性，对于卵巢癌早期诊断的灵敏度和特异度较高[6]。本研究对比了卵巢癌、卵巢良性肿瘤及健康人群的血清CA125、HE4水平，分析二者联合检测在卵巢癌预后评估中的价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月～2018年1月首都医科大学附属复兴医院收治的卵巢癌患者50例(卵巢癌组)及卵巢良性肿瘤患者45例(卵巢良性肿瘤组)，均符合国际妇产产科病理学会的诊断标准[7]，均经术后病理检查确诊，术前均未采取放疗或化疗等治疗措施。同期选取健康体检者50例为正常对照组，均排除卵巢疾病且无心、肝、肺、肾等重要脏器疾病。卵巢癌组年龄23～81(54.4±10.7)岁，浆液性腺癌15例、黏液性腺癌8例、子宫内膜样腺癌17例、卵巢上皮细胞癌10例(包括混合型5例、未分化癌3例、透明细胞癌2例)，病理分期Ⅰ期11例、Ⅱ期13例、Ⅲ期10例、Ⅳ期16例。卵巢良性肿瘤组年龄24～80(55.1±11.2)岁，卵巢浆液性腺瘤27例、卵巢子宫内膜异位囊肿8例、卵巢纤维瘤6例、其他4例。正常对照组年龄22～81(54.8±11.6)岁。三组年龄具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准；患者及其家属均知情同意。

1.2 血清CA125、HE4检测 手术前后清晨抽取各组空腹静脉血3 mL，放入真空采血管中(未加抗凝剂)并在室温下静置20 min， 3 000 r/min离心10 min，分离血清，并置于冰箱内(-80 ℃)保存。采用电化学发光免疫分析法检测血清中CA125、HE4水平，仪器为罗氏Cobase 601全自动电化学发光免疫分析仪，试剂均为罗氏原装配套试剂。血清CA125正常参考值0～35 U/mL，>35 U/mL为阳性；血清HE4正常参考值0～140 pmol/L，>140 pmol/L为阳性。将术后病理检查结果作为金标准，计算CA125、HE4单独检测及联合检测的阳性率、灵敏度、特异度。灵敏度=真阳性人数/(真阳性人数+假阴性人数)×100%，特异度=真阴性人数/(真阴性人数+假阳性人数)×100%。

2 结果

2.1 三组血清CA125、HE4水平比较 术前卵巢癌组血清CA125、HE4水平均高于卵巢良性肿瘤组、正常对照组(P均<0.05)。卵巢良性肿瘤组与正常对照组血清CA125、HE4水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)。术后卵巢癌组血清CA125、HE4水平均较术前低(P均<0.05)。见表1。

表1 三组血清CA125、HE4水平比较

2.2 CA125、HE4单独与联合检测对卵巢癌的诊断价值 CA125、HE4联合检测诊断卵巢癌的阳性率、敏感度、特异度高于单独检测(P均<0.05)。HE4单独检测的敏感度及特异度较CA125单独检测高(P均<0.05)。见表2。

表2 CA125、HE4检测对卵巢癌的诊断价值(%)

3 讨论

卵巢癌早期症状隐匿，但其恶性程度高、病情发展迅速，在未出现典型症状前即可发生腹腔转移。因此，患者就诊时多处于晚期。早期诊断卵巢癌对提高患者的生存率及改善预后十分关键。目前，临床上主要通过妇科检查、影像学检查和肿瘤标志物检查进行卵巢癌诊断。其中肿瘤标志物检查能够清楚显示肿瘤细胞内异常表达的物质水平，且具有肿瘤选择性，只能在肿瘤细胞内显著表达，在良性肿瘤和正常卵巢组织中的表达较少或不表达[8]。临床研究的重点在于寻找新的肿瘤标志物或将多种标记物联合检测，可进一步提高卵巢癌早期诊断的准确率。

目前，CA125是临床诊断卵巢癌最常用的肿瘤标志物。CA125是一种高分子糖蛋白，主要存在于卵巢癌细胞的表面，因此可作为检测指标用于卵巢癌的诊断及病情评估[9]。但CA125对卵巢癌早期诊断的敏感度及特异度较差，尤其是对Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者诊断的准确率较差。有研究[10]结果显示，对Ⅰ期卵巢癌患者，CA125单独应用检测的阳性率较低，仅为10%左右。对于Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者，CA125单独检测具有较高的敏感度，但由于合并其他疾病(子宫内膜异位症、卵巢巧克力囊肿、肺肿瘤、乳腺肿瘤及其他刺激腹膜的疾病等)的患者血清中CA125水平也可出现一定程度的升高，导致CA125诊断的假阳性率较高。因此在卵巢癌患者早期诊断中采用CA125作为初筛指标很容易造成误诊或漏诊，不适用于卵巢癌的早期诊断，其临床应用受到较大限制。为了提高卵巢癌诊断的敏感度及特异度，寻找新的肿瘤标志物或联合其他指标检测十分重要。HE4是近几十年来在卵巢恶性肿瘤中发现的一种肿瘤标记物，在不同组织中的表达具有选择性，其在卵巢良性肿瘤组织或非卵巢肿瘤组织中的表达低或不表达，但在早期卵巢癌组织中表达高，可出现不同程度的表达[11]。研究显示，在肝癌、肺癌等其他癌组织中HE4不表达，而在卵巢癌组织中呈高表达，因此HE4在卵巢癌的早期诊断及鉴别诊断中具有很好的应用价值。研究发现，在卵巢癌早期患者的血清中即出现较高水平的HE4，在绝经期和未绝经期患者的卵巢癌组织中均有较高水平的表达，而在卵巢癌旁组织、正常卵巢组织及卵巢良性肿瘤组织中表达较低，呈极低度表达或不表达，故HE4检测在卵巢癌早期诊断中的敏感度较高，且与CA125相比，敏感度和特异度明显提高，被认为是早期卵巢癌诊断的最佳标志物[12]。本研究对卵巢癌、卵巢良性肿瘤、健康人血清CA125、HE4水平进行检测，结果显示，卵巢癌患者血清CA125和HE4水平最高；而卵巢良性肿瘤组和正常对照组两项指标水平差异无统计学意义。说明CA125和HE4可作为卵巢癌早期诊断的检测指标，用于良恶性肿瘤的初步筛选，这与相关报道[8]一致。

研究发现，两种肿瘤标志物的联合检测对卵巢癌早期诊断的敏感度及特异度均提高，对卵巢癌诊断水平的提高十分有利[13]。本研究结果显示，CA125和HE4联合检测的阳性率、敏感度、特异度均明显高于CA125、HE4单独检测。表明两种肿瘤标志物联合检测可明显提高诊断水平，较任何一项指标的单独检测价值更高。而HE4单独检测的敏感度及特异度也较CA125单独检测高。进一步证实在卵巢癌早期诊断HE4较CA125应用价值更高。本研究还检测并对比了卵巢癌患者手术前后血清CA125和HE4水平，结果发现，卵巢癌患者术后血清CA125及HE4水平明显下降，提示，CA125和HE4这两项指标还可用于卵巢癌治疗效果的监测及预后的评估，这与报道[14～16]相一致。

综上所述，与CA125指标相比，HE4在卵巢癌早期诊断中的特异度更高，但两者联合检测可明显 提高卵巢癌诊断的敏感度和特异度。因此CA125、HE4联合检测的价值较各项指标单独检测的价值高。