2型糖尿病患者血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9与胰岛素抵抗指数和C反应蛋白的相关性

郝 尧，张扬帆，胡 杰

随着人们生活方式、饮食习惯的改变，糖尿病的发病率呈逐年上升的趋势。糖尿病本身并无严重急性症状，但是其可造成机体多种靶器官损伤，引发相关并发症[1-2]。近年肥胖及2型糖尿病(T2DM)被认为属于低度慢性炎症性疾病，而炎症是胰岛素抵抗发生的病理基础[3]。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)属于前蛋白转化酶家族成员，是一种神经凋亡调节转化酶，主要在肾脏、小肠、肝脏等器官表达[4]。国外学者研究表明，PCSK9是一种多效能的酶类，与糖尿病患者的糖代谢及脂代谢具有一定关系，还与胰岛素抵抗存在密切关系[5]。故本研究探究T2DM患者PCSK9水平与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和C反应蛋白(CRP)的相关性，旨在分析PCSK9在T2DM中的病理生理机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 对2016年5月—2017年10月榆林市第二医院就诊的92例T2DM患者的临床资料进行回顾性分析，并将其作为T2DM组。纳入标准：所有患者均符合2010版《中国2型糖尿病防治指南》中关于T2DM诊断标准[6]；均能正常的沟通和交流。排除标准：伴有血液系统疾病或急性感染者；合并恶性肿瘤者；伴有严重肝肾功能障碍者。并选取同期90例体检健康人群作为对照组。

1.2观察指标 记录2组的年龄、性别、腰围、体重指数(BMI)、舒张压(DBP)、收缩压(SBP)，以及血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINs)、CRP和PCSK9水平。所有研究对象均于清晨空腹抽血，高速离心，放入冷藏室待测。生化指标采用BS-320全自动生化仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)进行检测。血压采用血压计测量，CRP采用双抗体夹心法检测，PCSK9水平采用酶联免疫吸附法检测，FPG采用葡萄糖氧化酶法检测，FINs采用放射免疫法检测；并计算稳态模型下的HOMA-IR，HOMA-IR=FPG×FINs/22.2。

2 结果

2.1临床资料比较 2组间年龄、性别、血清ALT和AST水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组间BMI、腰围、DBP、SBP、FPG、FINs、TC、TG、HDL-C、LDL-C、PCSK9、HOMA-IR和CRP水平比较差异均有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。见表1。

表1 两组研究对象的临床资料比较

注：对照组为体检健康人群，T2DM组为2型糖尿病组；BMI为体重指数，DBP为舒张压，SBP为收缩压，TG为甘油三酯，TC为总胆固醇，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇，ALT为丙氨酸转氨酶，AST为天冬氨酸转氨酶，FPG为空腹血糖，FINs为空腹胰岛素，HOMA-IR为胰岛素抵抗指数，CRP为C反应蛋白，PCSK9为前蛋白转化酶枯草溶菌素9；与对照组比较，aP<0.05，bP<0.01

2.2相关性分析 T2DM患者血清PCSK9与FPG、FINs、TC、TG、LDL-C、HOMA-IR、CRP均呈正相关关系(P<0.05)，与年龄、性别、BMI、腰围、DBP、SBP、HDL-C、ALT、AST无相关性(P>0.05)。见表2。

2.3T2DM患者血清PCSK9的影响因素分析 将上述临床因素纳入多因素Logistic回归分析，结果显示LDL-C、FPG、HOMA-IR、CRP是T2DM患者血清PCSK9的影响因素(P<0.05)。见表3。

3 讨论

T2DM患者多合并脂代谢异常，主要是由于胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足所引起的LDL-C、TG及极低密度脂蛋白胆固醇的清除缺陷和产生过多[7-8]。近年来，继载脂蛋白B及LDL-C受体之后，国外学者首次发现了一种新的与胆固醇代谢密切相关的调控蛋白PCSK9[9]。PCSK9属于前蛋白转化酶家族，是排名第9的成员，该基因定位于染色体1p32.3，长约12 kb，共12个外显子，编码含692个氨基酸残基的蛋白质[10]。

表2 2型糖尿病患者血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9与其他各指标的相关性分析

血清PCSK9主要存在于肝脏中，近年来有学者发现，PCSK9 mRNA在小鼠胰岛β细胞瘤细胞βTC-3和大鼠胰岛β细胞瘤细胞RIN-m5F中均有表达[11]。国外研究报道，PCSK9 mRNA还表达在小鼠胰岛上，不过PCSK9 mRNA是否在人体胰岛上表达尚未报道[12]。以上研究结果均可提示PCSK9可能在糖尿病发生、发展过程中起着重要作用。既往研究报道，在T2DM患者和正常人群中PCSK9的表达均与FINs有关[13-14]。还有相关研究也证实PCSK9 mRNA表达可通过胰岛素调节SREBP-1c进行上调[15-16]。在对T2DM患者行高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术后发现，与健康人群相比PCSK9水平无明显差异，而国外一项研究对肥胖或非糖尿病超重的绝经女性行高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术后，结果显示血清PCSK9水平有一定程度降低[17-18]。本研究结果显示，2组间BMI、腰围、DBP、SBP、FPG、FINs、TC、TG、HDL-C、LDL-C、PCSK9、HOMA-IR、CRP比较差异均有统计学意义，与周莹等[19]研究结果相同。T2DM也属于炎症性疾病，故CRP等炎性因子水平异常增高。T2DM患者PCSK9水平增高可能和胰岛素相关，具体机制还需进一步研究。

表3 T2DM患者血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9的影响因素Logistic回归分析

注：T2DM为2型糖尿病，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，FPG为空腹血糖，HOMA-IR为胰岛素抵抗指数，CRP为C反应蛋白

近年来研究发现，炎症在T2DM的发生、发展过程中起着关键作用，也是引起胰岛素抵抗的主要原因之一[20-21]。炎症可对胰岛素受体底物1的酪氨酸磷酸化产生抑制作用，进而阻止胰岛素的信号传导，最终发生胰岛素抵抗[22]。另一方面，炎症还可对胰岛素受体底物2产生抑制作用，促进β细胞凋亡，可使其数量降低，故可损伤β细胞分泌功能[23]。CRP是反映炎症的灵敏性指标，其水平可随炎症程度的增加而增加[24]。在既往心绞痛等疾病研究中发现，PCSK9表达和CRP、中性粒细胞、白细胞等多种炎性因子存在密切关系[25]。本研究结果发现，血清PCSK9与FPG、FINs、TC、TG、LDL-C、HOMA-IR、CRP均呈正相关关系，也与既往郭雯等[26]研究结果相符，血清PCSK9和T2DM患者血糖、血脂、炎性因子、HOMA-IR存在密切相关性，提示可通过降低T2DM患者血清PCSK9表达改善胰岛素抵抗和炎性反应程度[27]。既往临床研究多是探讨T2DM患者PCSK9水平和糖脂代谢相关性，关于T2DM患者PCSK9水平与HOMA-IR、CRP相关性的研究报道少见。本研究结果显示，LDL-C、FPG、HOMA-IR、CRP是T2DM患者血清PCSK9的影响因素，进一步表明血清PCSK9与T2DM患者的HOMA-IR、CRP存在密切相关性。

综上所述，T2DM患者血清PCSK9水平异常升高，且与LDL-C、FPG、HOMA-IR、CRP有密切关系，提示血清PCSK9可能参与了T2DM的发生、发展，可为T2DM的诊治提供参考。