即刻灌注吉西他滨对非肌层浸润性膀胱癌术后预后的影响

刘 安，张建斌

非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)又称表浅性膀胱癌，目前主要手术方式是经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)，但术后有较高的复发率，手术后12个月内有10%～70%的患者会复发，术后5年内有24%～84%的患者会复发[1]。有研究提示，规律的术后膀胱灌注化疗可降低经尿道膀胱肿瘤电切术术后复发率，而吉西他滨可选择性作用于膀胱癌细胞，有着弥散速度快、摄取迅速等特点，故于吡柔比星一同作为当前预防膀胱癌术后复发的理想药物[2]。但关于NMIBC术后膀胱灌注化疗治疗时机的研究国内鲜有报道。因此，本研究选取病理检查确诊为NMIBC且行TURBT治疗的患者进行研究，旨在分析不同时机灌注吉西他滨对NMIBC术后预后的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2014年3月—2016年4月延安市人民医院收治的接受TURBT治疗的NMIBC 124例。①纳入标准：所选患者均经病理学检查确诊为NMIBC，无淋巴结及远处转移；患者及家属均签署有关知情同意书，并获得本院伦理委员会的批准。②排除标准：合并其他恶性肿瘤或既往存在恶性肿瘤、血液及免疫系统疾病者；意识、精神障碍者；心肝肺等器官功能严重异常；灌注过程中出现严重的化学性膀胱炎，膀胱刺激症状不能耐受，血尿加重，不适宜继续接受灌注者；妊娠或哺乳期妇女；对本次治疗药物存在过敏反应及药物禁忌证者。按治疗方式分为观察组与对照组，每组62例。观察组男41例，女21例，年龄43～78(66.09±7.36)岁；肿瘤直径：<30 mm 44例，>30 mm 18例；肿瘤个数：单发48例，多发14例；NMIBC危险度：低危31例，中危16例，高危15例。对照组男42例，女20例，年龄42～76(66.26±7.27)岁；肿瘤直径：<30 mm 45例，>30mm 17例；肿瘤个数：单发47例，多发15例；NMIBC危险度：低危32例，中危17例，高危13例。2组年龄、性别、肿瘤直径、肿瘤个数及肿瘤危险度比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 所有患者均在TURBT术后开始接受吉西他滨(山东罗欣药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20123341，规格：0.2 g)膀胱灌注治疗。观察组在TURBT术毕即刻，待膀胱冲洗液色清后，将吉西他滨1000 mg从导尿管中注入膀胱，对照组术后1周开始将吉西他滨1000 mg从导尿管中注入膀胱。灌注前让患者排尽尿液，取平卧位，常规会阴部消毒铺巾后，将导尿管涂抹石蜡油后经尿道置入膀胱内，后经导尿管膀胱灌注，嘱患者改变体位(左右侧卧位、俯卧位、仰卧位)，保证药液均匀分布于膀胱各处黏膜，膀胱内存留1 h。治疗分为2个阶段，分别为强化诱导和维持治疗。强化诱导：1周1次，连续治疗8周；维持治疗：1个月1次，连续治疗10个月，2个阶段共治疗12个月。

1.3观察指标

1.3.1术后复发情况：所选患者于术后每3个月进行1次膀胱镜的复查，随访2年。若患者在膀胱镜检查中发现有可疑病变，即可行病理活检以明确有无肿瘤复发，操作者对复发例数进行统计记录，并计算复发率。

1.3.2不良反应发生情况：观察患者在膀胱灌注后有无尿频、尿急、尿痛、血尿、发热等不良反应情况。在患者出院后，可通过门诊复查及电话随访进行调查，统计不良反应发生情况。

1.3.3满意度：采用本院自行设计的满意度调查表对所选患者进行问卷调查，该量表主要包括治疗效果、服务态度、技术水平、疾病知识教育、治疗指导5个项目，总分为100分，评价等级分为非常满意、满意、不满意3个等级，其中>90分为非常满意，70～90分为满意，<70分为不满意，满意度=(非常满意+满意)/总例数×100%。

2 结果

2.1术后随访情况 观察组术后随访时间为(13.63±4.27)月，对照组为(13.72±4.21)月。治疗后，2组术后6个月复发率比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组术后1、2年复发率低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组非肌层浸润性膀胱癌术后复发率比较[例(%)]

注：观察组术后即刻膀胱灌注吉西他滨，对照组术后1周膀胱灌注吉西他滨；与对照组比较，aP<0.05

2.2不良反应发生情况 观察组化疗后血尿发生率高于对照组(P<0.01)；2组尿频、尿急、尿痛和胃肠道反应、发热的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。2组不良反应发生情况均较轻微，经对症治疗或用药时间延长后，均得到有效缓解。

表2 2组非肌层浸润性膀胱癌治疗后不良反应发生情况[例(%)]

注：观察组术后即刻膀胱灌注吉西他滨，对照组术后1周膀胱灌注吉西他滨；与对照组比较，bP<0.01

2.3患者满意度 观察组治疗后患者满意度高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组非肌层浸润性膀胱癌治疗后患者满意度比较情况[例(%)]

注：观察组术后即刻膀胱灌注吉西他滨，对照组术后1周膀胱灌注吉西他滨；与对照组比较，aP<0.05

3 讨论

在我国，膀胱肿瘤的发病率居于泌尿系肿瘤的首位，发生率占全身恶性肿瘤的0.032%。NMIBC是一类肿瘤侵犯黏膜和(或)黏膜下层，在上皮内未浸润性生长，未形成浸润性癌或内翻性乳头状瘤的膀胱癌[3-5]。有研究报道称，NMIBC在膀胱癌中约占初发膀胱肿瘤的70%，包括膀胱癌Ta期、T1期及Tis期，所占比例分别为70%、20%、10%[6]。目前NMIBC的治疗方式大多数是采用手术治疗，TURBT是其首选术式，但术后极易复发[7-8]。有研究报道，NMIBC患者TURBT术后复发可能与肿瘤种植、原发肿瘤切除不完全以及新发肿瘤有关，且在复发的过程中，16%～25%的患者会伴有肿瘤恶性程度增加或浸润性发展[9]。虽然NMIBC患者TURBT术后容易复发，但是联合膀胱灌注治疗，是目前被医学界认可的NMIBC患者TURBT术后治疗的新方向[10]。有研究证明，相对单纯采用TURBT术治疗NMIBC患者而言，TURBT术后联合膀胱灌注治疗可以降低术后复发率，但仍有约30%的患者会出现复发[11]。

目前的化疗药物灌注和免疫灌注是灌注治疗的主要方式，其中膀胱灌注免疫治疗的常用药物是卡介苗，是由牛型结核杆菌的减毒株制备而成[12]。经过30余年的研究发现，卡介苗是目前临床灌注治疗高危NMIBC最有效的药物，不仅能够预防肿瘤的复发，还能抑制肿瘤的进展，但NMIBC患者在使用卡介苗进行灌注治疗时，需要保证患者机体免疫系统正常，才能使临床疗效达到最理想的效果，否则不仅会急剧降低患者的临床疗效，还会造成不良反应的明显增加，如尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状[13-15]。

为了取得最佳的灌注治疗效果，临床需要采用一种既能降低NMIBC术后复发率，又能降低不良反应发生率的膀胱灌注药物。吉西他滨是一种新型嘧啶类抗代谢抗肿瘤药物，具有抗肿瘤谱广、作用机制独特、抗肿瘤活性强等特点，最早应用于治疗肺癌和胰腺癌[16]。近年来被大量单药或与顺铂联合应用于晚期膀胱癌的静脉化疗，并取得了较好疗效，已成为晚期膀胱癌化疗的一线药物[17-18]。近期有临床研究报道，将吉西他滨用作卡介苗治疗失败的高危膀胱癌术后膀胱局部灌洗的治疗药物，亦能有效降低肿瘤复发率，且不良反应发生率低[19]。但目前关于不同灌注时机对NMIBC术后复发率影响的研究较少。

本研究结果显示，治疗后，2组术后6个月的复发率比较差异无统计学意义，而术后1、2年观察组复发率低于对照组，且观察组患者满意度高于对照组。提示两种灌注方式的近期疗效相似，但即刻灌注治疗的远期疗效明显优于术后1周灌注治疗，可以有效提高患者治疗满意度。分析其原因可能是由于术后即刻灌注可以在第一时间杀死术中残余肿瘤细胞，对NMIBC术后的第一个复发高峰可以进行有效预防。膀胱化疗不仅可以有效抑制肿瘤细胞生长，同时也存在一定的毒副作用。本研究中，2组尿频、尿急、尿痛和胃肠道反应、发热发生率比较差异无统计学意义，观察组血尿发生率高于对照组。分析其原因可能是因为术后即刻灌注治疗可引起患者术后创面延期愈合等不良反应，从而增加血尿的发生率，因此对于NMIBC患者行TURBT术治疗过程中有出现膀胱穿孔等严重并发症者，应避免术后即刻行灌注治疗。