化毒通络方防治奥沙利铂外周神经毒性的临床观察

孔祥应，黄军，蒙光化，罗再琴，赵明丹

黔南州中医医院，贵州都匀 558000

化学治疗作为恶性肿瘤的重要治疗方法之一,奥沙利铂是继顺和卡铂后第3代铂类药物,具有水溶性高、不良反应低及疗效可靠等突出特点,并且与顺铂之间不存在交叉耐药现象，已是结、直肠癌规范化疗的主要药物。但其神经毒性反应是限制其剂量提高的主要因素。奥沙利铂神经毒性的发生率很高，使用奥沙利铂化疗6个周期以上发生率达 80%～95%[1]。在一定程度上限制化疗剂量和疗效的提高。奥沙利铂所致的周围神经毒性（CIPN）属于祖国医学的“痹证”范畴，笔者临床应用化毒通络方防治奥沙利铂化疗所致周围神经毒性，疗效显著，以2016年8月—2018年6月该科收治的60例结直肠癌术后患者为研究对象，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我科收治的60例结、直肠癌术后患者为研究对象。男36例，女24例，年龄22～72岁，平均年龄47.5岁；其中结肠癌32例，直肠癌28例。将所有患者随机分为治疗组30例，对照组30例。治疗组中男19例，女11例，平均年龄(49.25±12.17)岁；对照组中男17例，女 13例,平均年龄(51.20±13.89)岁。两组患者在性别、年龄、疾病类型等方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准

（1）经病理学或细胞学证实的恶性肿瘤患者；（2）均适合应用含奥沙利铂的方案化疗；（3）年龄28～76岁；（4）Karnofsky 评分 60 分以上；（5）心、肝、肾、骨髓功能均正常无化疗禁忌者；（6）预计生存期6个月以上；（7）受试者同意并签署知情同意书。

1.3 排除标准

（1）不符合纳入标准者；（2）有基础神经系统疾病者；（3）存在可能引起末梢感觉异常的糖尿病患者；（4）正在接受可能引起神经毒性的其他化疗药物的患者；（5）存在手足皮肤病变或有药物接触过敏史者。

1.4 治疗方法

治疗组与对照组均采用标准mFolFox6方案化疗。治疗期间注意避免所有寒冷刺激。治疗组用化毒通络方（黄芪 30 g、熟地 20 g、全蝎 9 g、全当归 12 g、川芎12 g、白芍 15 g、土茯苓 30 g、金银花 30 g、桂枝 20 g、麻黄9 g、生甘草15 g。 ）用法:将药煎取2000 mL,药液温度降至45℃时,将手足放入药液中浸泡40 min，2次/d，化疗前1 d开始使用，共使用5 d。对照组单纯化疗。

1.5 疗效判定标准

连续观察两组患者化疗4个疗程，按照Levi[2]化疗所致的外周神经毒性分级标准（0级:正常。1级:感觉障碍或麻木不适时间少于7 d。2级:感觉障碍或麻木不适时间为1～3周。3级:感觉障碍或麻木不适时间超过3周。4级:感觉障碍或麻木超过3周并伴有功能障碍），分别统计每2两个疗程两组患者出现各种程度(0～4级)外周神经毒性的病例数，比较两组对化疗所致的外周神经毒性的临床疗效、观察两组患者化疗前后体力体重的变化、观察两组患者化疗前后外周血象的变化。

1.6 统计方法

所得数据采用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计量资料使用（±s）表示,两组间比较采用t检验,治疗前后比较采用配对t检验进行数据分析;计数资料以百分率表示，用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组化疗不同疗程引起外周神经毒性比较,见表1；两组患者治疗前后体力状况、体重变化及外周血象变化情况比较见表2、表3、表4。

表1 4个疗程后外周神经毒性总的发生率

4个疗程后两组神经毒性发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后体力状况(Karnorsky)的比较[（±s），分]

表2 两组治疗前后体力状况(Karnorsky)的比较[（±s），分]

组别 治疗前 治疗后对照组（n=30）治疗组（n=30）84.31±7.12 83.31±7.34 82.16±8.03 81.28±7.58

两组患者的体力状况均有所下降,组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 两组治疗前后体重的比较[(±s)，kg]

表3 两组治疗前后体重的比较[(±s)，kg]

组别 治疗前 治疗后对照组（n=30）治疗组（n=30）54.00±5.42 55.20±6.79 52.30±3.64 53.20±5.78

两组患者的体重状况均有所下降,组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 两组间治疗后骨髓抑制情况比较

两组患者治疗后骨髓抑制情况比较均有所下降,但，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

奥沙利铂外周神经毒性机制尚未完全明确。多认为与其代谢产物草酸盐引起的神经元Na+、K+、Ca2+通道改变有关。奥沙利铂的神经毒性呈剂量依赖性，累积剂量>200 mg/m2时容易发生，累积剂量>900 mg/m2时，Ⅲ度以上神经毒性的发生率达12%，累积剂量>1 560 mg/m2时为75%[3]。奥沙利铂的外周感觉神经病变属祖国学血痹范畴。“血痹”一词,始见于《内经》。《灵枢·九针》曰:“邪入于阴,则为血痹。”现代中医认为：人体正气不足导致肿瘤发生，而血脉癖阻,不能达于四末,筋脉失于濡养则肢体麻木不仁而为痹症。因此中医治疗多采用标本兼治之法,以补气养血、活血化瘀、通阳活络为主要治则。化毒通络方中黄芪、全当归、白芍、熟地益气养血，为君药；全蝎、川芎化瘀通络，为臣药；土茯苓、金银花、桂枝、麻黄解毒调和营卫，使毒有出路以助君药、臣药，合生甘草调和诸药，为使药。全方益气养血，化瘀通络的功效正切中“血痹”之病机。而现代药理学研究提示，桂枝有类激素样活性，可抗炎镇痛，抑制促炎症细胞因子的作用[4]。黄芪具有增强神经因子的作用，有利于神经细胞损伤的恢复[5]。在该研究中，患者化疗前后体力状况两组比较差异无统计学意义，可能和观察的化疗疗程数未达6疗程，奥沙利铂的剂量限制性毒性有关；患者化疗前后体重、外周血象的变化指标分别比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明化毒通络方无明显不良反应。综上所述，4个疗程后两组神经毒性发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），故化毒通络方在防治奥沙利铂外周神经毒性临床有显诸疗效，临床值得推荐，可在扩大样本数、增加观察化疗周期数、增加观察指标基础上深入研究。