金龙胶囊与介入治疗原发性肝癌的疗效及对T淋巴细胞亚群、肿瘤免疫因子的影响

郑 操 张荣胜 潘 勇 刘惠玲

我国为原发性肝癌高发病率国家之一，在世界肝癌发病率中占比50%，肝细胞肝癌发病率＞90%，当前我国因原发性肝癌死亡人数超过33万人，在所有致死性恶性肿瘤中高居第2位[1]。原发性肝癌早期症状并不显著，易被患者忽视，待病情逐步发展，患者接受检查时已失去最佳的治疗时机。当前中晚期肝癌患者多接受TACE（经肝动脉化疗栓塞术）治疗，但术后患者极易发生白细胞下降、恶心、呕吐、发热、肝功能受损等一系列严重不良反应，以此对患者的生存率及生活质量造成了严重的影响。金龙胶囊的原料为鲜活药用动物药材，通过低温冷冻与现代生活分离的方式，提取有用物质从而制成现代中药，以充分发挥其调节免疫、抵抗肿瘤的功效[2]。故此次研究中，为充分了解金龙胶囊的治疗效果，针对我院收治的原发性肝癌患者，在其介入术后给予金龙胶囊治疗，并取得了显著的疗效，现将结果报道如下。

资料与方法

一、临床资料

选取2013年1月至2015年3月我院收治的原发性肝癌患者58例为研究对象，按照随机数字表法将其分为治疗组（30例）与对照组（28例）。治疗组男16例，女14例，年龄45～78岁，平均（63.4±7.2）岁；临床分期Ⅱ期 11例，Ⅲ期 19例；肝功能分级A级17例，B级13例，C级0例。对照组男15例，女 13例，年龄 42～76岁，平均（64.3±7.1）岁；临床分期Ⅱ期12例，Ⅲ期16例；肝功能分级A级16例，B级12例，C级0例。两组性别、年龄、临床分期及肝功能分级等临床资料，经统计学处理均无显著差异（P＞0.05），具有可比性。

二、入选标准

1.纳入标准

①符合《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[3]中有关原发性肝癌的相关诊断标准；②经MRI、B超、病理学、CT及临床检查均确诊为原发性肝癌；③无法进行手术治疗，且为中晚期原发性肝癌者；④近期未进行其他方式治疗者；⑤治疗前，患者心电图、血常规等检查均正常；⑥本次研究经我院医学伦理委员会审核批准，患者知情且签署同意书。

2.排除标准

①合并严重肝、肾、心、肺脑等功能障碍者；②生存期＜3个月者；③临床资料不全，无法顺利完成治疗者。

三、治疗方法

1.对照组

对照组患者仅接受TACE治疗，即采用Seldinger方法对患者肝脏肿瘤供血血管进行选择，并将丝裂霉素（生产厂家：黄石黄抗药业有限公司生产，国药准字：H42020263）10～16 mg；顺铂（生产厂家：德州德药制药有限公司生产，国药准字：H20023236）40 ～ 80 mg；5-氟尿嘧啶（生产厂家：西安海欣制药有限公司生产厂家；国药准字：H20050511）1.0 g等化疗药物注入[4]。选用超液化碘化油乳剂为栓塞剂，化疗药物用量应根据患者肿瘤大小做相应的调整，1次/周。

2.观察组

观察组患者在对照组的基础上加用金龙胶囊治疗，即在术后3 d口服金龙胶囊（生产厂家：北京建生药业有限公司生产，国药准字：C14000013713），4 粒/次，3 次/d[5]。

两组均以以1周为1个疗程，治疗1个疗程间隔3周，共治疗4个疗程。

四、观察指标

1.T淋巴细胞亚群

采用流式细胞仪检测两组患者治疗前后细胞免疫功能指标变化情况，包括 T淋巴细胞 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，检测方法严格按照说明指示操作，所有试剂盒均为一次性使用。

2.肿瘤免疫因子

采用细胞因子免疫学法检测两组患者治疗前后肿瘤免疫因子变化情况，包括SIL-2R（可溶性白介素-2受体）及TSGF（肿瘤特异性生长因子），检测方法严格按照说明指示操作，所有试剂盒均为一次性使用。

3.治疗效果

观察记录两组患者经不同方式治疗后的治疗效果。

4.不良反应及生存情况

记录两组患者治疗期间药物不良反应发生情况，并随访2年观察患者死亡率及平均生存时间。

五、疗效标准

临床疗效参照WHO实体瘤评价标准拟定[6]。CR（完全缓解）：病变部位消失；PR（部分缓解）：肿瘤最大垂直径与最大横径缩小程度 ＞50%；SD （稳定）：肿瘤缩小≤50%，且＞25%；PD（进展）：肿瘤缩小≤25%或继续增大。总有效率=（CR+PR）/n× 100%， 总控制率 = （CR+PR+SD）/n×100%。

六、统计方法

本次研究所得数据均采用统计学软件SPSS 18.0进行处理。计量资料以x±s表示，采用t检验；计数资料以%表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、两组治疗前后T淋巴细胞亚群变化比较

治疗前，两组 T 淋巴细胞 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前比较明显上升，且治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平显著高于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。而两组治疗后CD8+水平较治疗前明显下降，治疗组治疗后CD8+水平显著低于对照组（P＜0.05），见表1。

二、两组治疗前后肿瘤免疫因子变化比较

治疗前，两组免疫因子SIL-2R、TSGF水平比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组 SIL-2R、TSGF水平均显著下降，且治疗组SIL-2R、TSGF水平显著低于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；见表2。

三、两组治疗效果比较

治疗组临床总有效率为60.00%，显著高于对照组的35.71%，且临床总控制率为86.67%，显著高于对照组的60.71%，两组治疗效果比较，治疗组显著高于对照组 （P＜0.05），见表 3。

四、两组不良反应发生率及生存期比较

治疗期间，治疗组出现消化道反应、WBC减少及肝功能损害等不良反应总发生率为30.00%，显著低于对照组的64.29%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。随访2年，治疗组死亡率为10.00%（3/30），显著低于对照组的35.71%（10/28），差异有统计学意义（χ2=5.507，P ＝ 0.019）。 治疗组平均生存时间为（19.26±3.87）月，显著长于对照组的（15.59±2.26）月，差异有统计学意义（t=4.269，P ＜ 0.001）。

表1 两组治疗前后T淋巴细胞亚群变化比较 （x±s）

表2 两组治疗前后肿瘤免疫因子变化比较 （x±s）

表3 两组治疗效果比较 [n（%）]

表4 两组不良反应发生率比较 [n（%）]

讨 论

肝癌为肝胆胰外科常见恶性肿瘤之一，分为继发性或转移性肝癌及原发性肝癌，早期肝癌患者多无典型症状，被发现时已为中晚期，极大的降低了手术切除率。TACE为当前临床治疗肝癌的最佳方式之一，但因门静脉在肿瘤的部分供血中有所参与，且在肿瘤供血动脉栓塞后此种血供方式会出现代偿性上升，影响临床治疗效果，仅接受介入治疗的患者术后仅有20%～50%的肿瘤组织为完全坏死组织，且多数患者经多次治疗后仍存在肿瘤细胞，故无显著的远期疗效[1]。同时TACE的治疗手段易损伤患者肝功能，严重者易出现肝功能衰竭，以此阻碍患者接受TACE治疗。当前如何降低治疗对肝功能的损伤，提高临床疗效及Ⅱ期手术切除是临床工作者亟待解决的重点课题。

金龙胶囊为鲜守宫、白花蛇、鲜金钱及鲜蕲蛇等新鲜动物药材组成，后通过现代生物学技术加工制作而成[7]。金龙胶囊保留了各种动物药材的小分子多肽、氨基酸类物质及核苷酸、酶等微量元素的生物活性，具有扶正荡邪、解毒散结、益气补血的功效，在有效抑制机体肿瘤细胞发生发展的同时还能显著提高患者生活质量及机体免疫力，补充机体所需活性物质、微量元素及氨基酸，以此有效调节机体生理功能，提高临床疗效[8]。本次研究结果显示，治疗组临床总有效率（60.00%）显著高于对照组（35.71%），治疗组临床总控制率（86.67%）显著高于对照组临床总控制率（60.71%）。同时，金龙胶囊对细胞的新陈代谢具有强化作用，有利于提高患者的免疫力，从而减轻介入治疗对肝脏及消化系统造成的不良反应，且能改善因介入治疗后引起的白细胞降低。本研究结果显示，治疗组不良反应总发生率（30.00%）显著低于对照组（64.29%），表明金龙胶囊与介入治疗能有效提高原发性肝癌的临床治疗效果，且能减少药物不良反应的发生。

T淋巴细胞亚群中CD3+细胞代表成熟淋巴细胞，在细胞免疫中为主要的活性细胞，还包括CD4+与CD8+细胞，临床通过检测T淋巴细胞可清楚了解患者机体免疫功能平衡状态。正常情况下，CD4+与CD8+细胞均为较稳定的平衡状态，能有效维持机体的免疫功能，但癌症患者机体免疫力被逐渐破坏后，CD4+/CD8+比值便会逐渐降低，以此使机体抗肿瘤的作用逐渐下降，促进癌症的进一步发展[9]。SIL-2R为复合性黏蛋白，是一种重要的免疫抑制剂，对T细胞周围的白细胞介素-2具有中和及活化的作用，可降低内分泌效应，并对T细胞的克隆化扩增产生一定的抑制作用[10]；TSGF是全球公认的恶性肿瘤生长相关的代谢物及糖类物质的总称，当机体出现肿瘤时，TSGF水平便会相应增加，以此可作为临床检查的重要观察指标[7]。经临床研究发现，金龙胶囊中的鲜守宫能对人早幼粒白血病细胞株HL-60细胞S期的DNA合成产生一定的抑制作用，对肿瘤细胞的有丝分裂产生一定的干扰，以此有效抑制癌症细胞的发生发展[11]。且金龙胶囊可增强LAK细胞、巨噬细胞及NK细胞的活性，以此使白介素肿瘤坏死因子及干扰素产生，有效提高淋巴因子及自然杀伤细胞的活性，最终提高机体免疫力以有效抵御及杀死肿瘤细胞[12]。本次研究结果显示，治疗后，治疗组 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较对照组显著上升，CD8+水平较对照组显著降低；治疗组SIL-2R、TSGF水平显著低于对照组，表明金龙胶囊与介入治疗能有效改善原发性肝癌患者T淋巴细胞水平及免疫因子水平。此外，苑天文等[13]的研究表明，金龙胶囊对肝癌等多种肿瘤具有提高生活质量和延长生命作用，进而有效降低其死亡人数。本研究结果显示，治疗组死亡率（10.00%）显著低于对照组（35.71%），治疗组平均生存时间长于对照组，本结果与该研究结果报道的相符。

综上所述，原发性肝癌经金龙胶囊与介入治疗后能取得显著的治疗效果，还有利于保护患者细胞免疫功能，减少药物不良反应，降低患者死亡率，在原发性肝癌患者介入治疗中具有重要价值。