小剂量洛铂术中腹腔灌注对胃肠肿瘤术后复发的影响

李 洋 张明金 赵成功 王仕琛

胃肠道恶性肿瘤主要包括胃癌、结肠癌以及直肠癌，是我国消化道疾病中严重危害人们生命安全的恶性疾病，约占我国恶性肿瘤50%以上[1-3]。随着人们生活水平的提高，胃肠道恶性肿瘤的发生率却高居不下，成为威胁人类生命健康挥之不去的噩梦[4]。其中胃癌的发病率及死亡率多年来高居我国恶性肿瘤第一位[5]，全球一半以上新发病例在中国[6]，而结直肠癌癌已成为全球发病率第三位的癌症，也是肿瘤相关死亡的第三位[7]，在我国结直肠癌是第四大常见癌症和肿瘤死亡的第五大原因[8]。胃肠恶性肿瘤目前手术治疗仍是首选方案，同时术后加以辅助放化疗。由于缺乏早期防治意识及早期诊断手段，大部分患者求诊时已至中晚期，治疗后往往短时间复发和转移，导致治疗结果往往欠理想[9]。如何提高化疗疗效成为目前胃肠肿瘤预防术后复发的重中之重。第3代新型铂类化疗药物洛铂，与早期铂类药物相比，具有明显优点，比如水溶性好、抗瘤谱强、不良反应小、无交叉耐药性等。众多研究表明，洛铂对进展期胃肠恶性肿瘤疗效好，且毒副反应轻，生存质量较前大幅改善[10-11]。为了探讨小剂量洛铂术中腹腔灌注对胃肠肿瘤手术后复发的影响，于2015年3月至2018年3月我们应用小剂量洛铂术中腹腔灌注治疗进展期胃肠肿瘤患者，观察术后复发及毒副作用，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

本研究经我院医学伦理委员会批准，选取2015年3月至2018年3月在我科行根治性切除手术的胃肠肿瘤患者。纳入标准：①经过病理确诊为胃癌、结肠癌或直肠癌；②患者年龄≥75岁；③通过影像学检查提示侵犯深度在T2及以上者（AJCC第7版TNM分期）；④患者及家属自愿参加，并签署知情同意书。排除标准：①术前影像学检查或术中发现已远处转移者；②有明确代谢系统疾病、严重贫血、免疫功能低下、骨髓抑制、肝肾功能异常、严重营养不良或严重心肺功能异常者。符合上述标准者共98例，随机分成两组，各49例。两组性别、年龄、病理分型、肿瘤类型、TNM分期等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

二、治疗方法

两组患者均进行根治性手术。对照组患者手术切除肿瘤后，腹腔冲洗干净，放置引流管，关闭腹腔；观察组在对照组基础上术中应用40℃50 mL生理盐水稀释50 mg/m2洛铂灌注腹腔，灌注后夹闭腹腔引流管，于手术4 h后放开引流管。两组患者术后按常规治疗（抗感染、禁食、补液、营养支持等），均接受FOLFOX方案规律化疗6周期。

三、观察指标

观察术后并发症及化疗毒副反应情况。术后并发症主要观察：腹腔脓肿、腹腔出血、肺部感染、下肢深静脉血栓、切口感染、吻合口漏、切口裂开、术后肠梗阻；毒副作用主要观察：恶心呕吐、白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、肝功能异常、过敏反应。

四、术后随访

分别于术后6、12、24、36个月进行随访，随访时进行B超或（和）CT检查、血清癌标记物检查、术后12、24个月进行胃肠镜检查。观察6、12、24、36个月的复发情况。观察组与对照组分别成功随访43例及41例患者。两组成功随访患者一般资料仍具有可比性，差异无统计学差异（P＞0.05），见表2。

五、统计方法

研究数据采用SPSS 17.0统计学软件进行处理。计量资料以x±s表示，采用t检验；计数资料以%表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、术后并发症

观察组与对照组在腹腔脓肿、腹腔出血、肺部感染、下肢深静脉血栓、切口感染等方面无统计学意义（P＞0.05），两组均无吻合口漏及切口裂开发生；但观察组粘连性肠梗阻发生率明显高于对照组，差异具有统计学差异（P＜0.05），见表3。

二、毒副作用

观察组与对照组比较，主要毒副作用恶心呕吐、白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、肝功能异常、过敏反应差异无统计学意义（P＞0.05），见图1。

三、两组术后复发、3年生存、远处转移情况比较

观 察 组 6、12、24、36 个 月 的 复 发 率 分 别 为 0.00% 、4.65%、37.20%、62.79%，3年生存率为65.12%，远处转移率为30.23%；对照组 6、12、24、36个月的复发率分别为 2.43%、21.95%、60.97%、85.36%，3年生存率为41.46%，远处转移率为29.26%。观察组6个月复发率、远处转移率与对照组相比，差异无统计学意义（P ＞ 0.05）；观察组 12、24、36个月复发率及术后3年生存率显著优于对照组，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），见表 4。

图1 两组术后并发症发生情况比较

讨 论

消化道恶性肿瘤在全球常见的恶性肿瘤，我国也是高发地区之一[12]。在消化道恶性肿瘤中，胃肠道恶性肿瘤占绝大多数，且淋巴、血管转移较早，治疗效果欠佳，预后不良[13]。胃肠道癌包括胃癌、结肠癌和直肠癌在内的患者早期往往无特异性症状，大多被患者忽视以及延误。等到医院求诊时才发现肿瘤已至中晚期，治疗效果欠佳[14]。化疗药物对胃肠癌比较敏感，是胃肠癌除手术治疗的最佳方案，可以明显延长患者生存期，改善生存质量[15]。

表1 两组临床资料比较

表2 两组成功随访患者临床资料比较

表3 两组术后并发症发生率比较 （n）

表4 两组术后复发、3年生存、远处转移情况比较 [n（%）]

现应用于胃肠的化疗药物以铂类为主。顺铂作为早期第一代铂类药物，在临床应用时发现肝肾毒性以及胃肠道反应较大，再推广应用时限制颇多。在研发第二代铂类药物卡铂时，明显减轻了第一代药物具有的肝肾毒性以及胃肠道反应，但是却存在明显骨髓抑制，并且与顺铂具有交叉耐受性。由外国公司研发的第三代铂类药物洛铂，与前两代铂类药物相比具有明显优势，比如稳定性好，抗癌谱广，肾毒性及胃肠道反应轻，未表现出顺铂的交叉耐药性。洛铂是一种铂复合物，其中1,2-二氨甲基-环丁烷为稳定配基，乳酸为离去基团。洛铂抗癌机制主要是通过干扰癌细胞的DNA复制及转录过程，诱导细胞凋亡，从而达到抗癌的作用[16]。洛铂的临床研究表明其耳毒性、肾毒性和神经毒性较轻，主要剂量限制性取决于血小板低下。正是洛铂相对于早期铂类药物的明显优势，使得其在二线胃肠道肿瘤治疗中广泛应用。

多项研究发现，洛铂对胃癌、结直肠癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等都具有强大的抗癌作用[17-18]。通过术中腹腔化疗药物灌注，可以延长化疗药物与肿瘤的接触时间，扩大接触范围，并可以维持较高给药浓度，从而使化疗药物有效杀伤肿瘤细胞。本次小剂量洛铂腹腔灌注治疗胃肠癌患者，共收纳98例患者，实验发现两组患者在术后并发症上，如腹腔脓肿、腹腔出血、肺部感染、下肢深静脉血栓、切口感染等比较上，差异无统计学意义，考虑通过腹腔灌注洛铂并无明显增加患者术后并发症；但是在术后肠梗阻上差异具有统计学意义，考虑可能为小剂量洛铂可影响胃肠蠕动，但经过保守治疗后患者均好转，证明腹腔灌注方法安全；两组患者在毒副作用如恶心呕吐、白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、肝功能异常、过敏反应上差异无统计学意义，表明腹腔灌注洛铂并无明显新增毒副作用，证实腹腔灌注洛铂治疗的安全性。观察组6个月复发率及远处转移与对照组相比，差异无统计学意义（P ＞ 0.05），观察组 12、24、36 个月复发率及术后3年生存率与对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明通过腹腔灌注洛铂可以延长胃肠癌术后复发时间，并可以提高患者3年生存率，但并无明显延长降低远处转移率。以上实验结果表明通过腹腔灌注小剂量洛铂治疗胃肠道癌中存在优势，为肿瘤患者二线治疗提供一个有效的治疗手段。但由于本次实验样本量较小，有待更广泛临床大样本研究进一步证实。