胃萎清颗粒治疗慢性萎缩性胃炎的临床研究

庄昆海 李海文 刘 洪 潘静琳 文 艺 刘凤斌

慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis,CAG）为消化系统疾病中的常见病、疑难病，以上腹部疼痛、胀闷或嗳气纳差等为主要表现，属中医学“胃脘痛”、“胃痞”、“嘈杂”等范畴[1]。研究表明，中医药治疗CAG有一定优势[2-5]。

胃萎清颗粒由广州中医药大学第一附属医院的院内制剂“胃炎消”（胃炎消是广州中医药大学的国家“八五”攻关课题“中医药治疗胃癌癌前病变的临床与实验研究”科研用药）发展而来。既往研究表明，胃炎消具有较好预防和治疗胃癌癌前病变的作用[6-8]。

本研究运用体现健脾清热活血法的胃萎清颗粒作为治疗组，以叶酸片作为对照组，通过临床搜集病例，从胃黏膜活检病理组织学、患者生存质量评价两方面的比较，以初步评价胃萎清治疗CAG的临床疗效，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

本研究选择2015年6月至2017年11月广州中医药大学第一附属医院、广东省中医院、广东省第二中医院、顺德市中医院、深圳市中医院、江门市五邑中医院、清远市中医院、佛山市中医院、中山市中医院、顺德市均安中医院、肇庆市中医院共78例患者。

本研究采用随机、对照、开放设计，根据随机序列号将患者分为胃萎清组、叶酸组。随机序列号由统计软件SAS 9.10产生，按研究中心分层随机。将其密封在不透光信封中，信封表面贴上入组顺序号，由专人保管。最终分为胃萎清组42例，叶酸组36例。胃萎清组失访脱落2例。叶酸组拒绝复查胃镜4例（未纳入病理疗效比较）。本研究经广州中医药大学第一附属医院伦理委员会审查 （中医一院伦审科[2015]023号）。

二、诊断标准

参照中华医学会消化病学分会《中国慢性胃炎共识意见（2012年，上海）》[9]及中华中医药学会脾胃病分会《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见》[10]制定。

临床症状：无任何症状；或见消化不良、上腹部不适、饱胀、疼痛等常见症状；或兼见食欲不振、嘈杂、嗳气、反酸、恶心、口苦等消化道症状；或兼见乏力、消瘦、健忘、焦虑、抑郁等全身或精神症状；上述症状可由饮食不当、情绪激动、抑郁、劳累、天气变化等诱发。

内镜和胃黏膜活组织学检查：①胃镜诊断依据为黏膜红白相间、以白为主，黏膜皱襞变平甚至消失、黏膜血管显露、黏膜呈颗粒状或结节样；如伴有胆汁反流、糜烂、黏膜内出血等，描述为萎缩性胃炎伴胆汁反流、糜烂、黏膜内出血等；②胃黏膜活组织学检查中活检显示固有腺体萎缩即可诊断为CAG，无论活检标本的萎缩块数和程度。

三、中医辨证标准

1.脾虚热毒血瘀证

主症：①胃脘痞胀或疼痛；②舌质淡稍暗，边有齿印，苔黄厚或腻。

次症：①口苦口臭；②恶心或呕吐；③胃脘灼热；④大便黏滞或稀溏；⑤脉滑数。

兼症（瘀）：①舌紫暗或有瘀斑瘀点；②典型涩脉或无脉；③痛有定处（或久痛、锥刺性痛或不喜按）；④瘀血腹证；⑤癥积；⑥离经之血（出血或外伤瘀血）；⑦皮肤黏膜疲斑、脉络异常；⑧痛经伴色黑有血块或闭经；⑨肌肤甲错；⑩偏瘫麻木；11瘀血狂躁；12理化检查具有血液、循环瘀滞表现。

主证诊断标准：主症必备，加次症2项以上即可诊断为脾胃湿热证。

兼证诊断标准：兼症（瘀）需具备任何一项标准即可。

脾虚热毒血瘀证诊断标准：需同时满足脾虚热毒证、瘀证诊断标准。

2.主要症状积分

参照唐旭东等[11]的慢性萎缩胃炎临床研究评价方法，比较胃萎清和叶酸组患者治疗前症状总积分，各单项症状包括：上腹（胃脘）疼痛、上腹（胃脘）胀闷、上腹（胃脘）堵闷、烧心、反酸、嗳气、食欲减退、食量减少。对每个单项症状严重程度（无症状、轻度、中度、严重）赋分 0、1、2、3 分，治疗前通过组间比较症状总积分，以评估治疗前两组的病情严重程度基线水平。

四、入选标准

1.纳入标准

①符合CAG上述西医诊断标准；②中医辨证经副主任及以上资格中医师诊断，符合脾虚热毒血瘀证辨证标准；③年龄≥18岁；④能够说和阅读汉语以进行交流和填写调查表；⑤患者对本研究知情，并签署知情同意书。

2.排除标准

①存在任何可解释以上临床症状的其他疾病者；②慢性食管炎、Barrett食管、胃食管反流病、消化性溃疡、息肉病、消化道肿物者；③内镜发现胃黏膜重度异性增生、病理诊断恶变、胃肠道器质性疾病者；④有腹腔手术史者；⑤过敏体质或对多种药物过敏者；⑥神志不清、痴呆、各种精神病、严重神经官能症及不愿意合作者；⑦合并心脑血管疾病、肾功能不全、造血系统等严重原发性疾病者；⑧妊娠、哺乳期妇女；⑨存在认知或其他损害（如视力等）而影响完成自我报告者；⑩调查员有充分理由认为依据参与者目前的医疗或心理状态不适合进行研究者。

3.脱落及剔除标准

①西医诊断或中医辨证误诊者；②研究期间新发排除标准者；③调查表条目缺失比例达到20%以上者；④研究过程中应用方案外的干预措施者。

五、患者招募流程

在研究对象的招募中，现场调查将通过11家研究中心就诊的患者发放招募通知、现场解答等方式进行，对符合研究标准的患者进行登记，对符合纳入标准的患者进行研究，并记录排除原因以提高纳入患者人数。

六、治疗方法

叶酸组予叶酸片（江苏亚邦爱普森药业有限公司，批号1507026，5 mg/片），每次 1 片，3 次/d，口服。

胃萎清组予由胃萎清颗粒 （每日总量相当于生药量为：生白术 10 g，黄芪15 g，半枝莲 20 g，莪术 10 g，五指毛桃 15 g，枳壳10 g。广东省一方制药有限公司，批号J1603001），每次 1袋，3次/d，口服。

两组均连续治疗24周。

七、观察指标

1.病理组织学指标

病理组织学指标包括5项：萎缩、肠化、慢性炎症、异型增生、活动性等组织学特征。根据各组患者萎缩、肠化、慢性炎症、异型增生及活动性的有/无进行计数统计[2]。

2.脾胃系疾病之慢性胃炎患者报告结局量表

本研究采用脾胃系疾病之慢性胃炎患者报告结局量表（SSDPRO-CG）[12]，此量表经科学性考核，具有较好的信度、效度及反应度。SSDPRO-CG包括生理、独立性、心理、社会环境共4个领域31+1个条目。①条目得分：各条目均采用五级评分法。在评分时正向条目直接计1～5分，逆向条目则反向计分，即填写第一个等级者计5分、填写第2个等级者计4分，依次类推。②领域、小方面和总量表得分计算：将各个领域、小方面所包括的条目得分相加即可得到该领域、小方面的得分，若条目的回答上有缺省值，以平均值代替。各领域得分之和为SSDPRO-CG总分。

八、统计方法

采用SPSS 17.0统计软件对研究数据进行处理。计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以x±s表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

本临床试验共纳入78例患者，即胃萎清组42例，叶酸组36例。其中2例胃萎清组患者因失访脱落，总共76例患者参与数据分析。叶酸组有4例患者拒绝复查胃镜，故未纳入病理疗效比较。胃萎清组年龄35～70岁，中位年龄为54.5岁；叶酸组年龄40～68，中位年龄为60岁。两组年龄、性别、文化程度等一般资料比较差异无统计学意义 （P＞0.05），见表1。两组基线水平一致，可进行治疗前后统计比较分析。

本研究采用CAG主要症状积分对患者入组前病情严重程度进行评定，患者症状总积分=上腹（胃脘）疼痛积分+上腹（胃脘）胀闷积分+上腹（胃脘）堵闷积分+烧心积分+反酸积分+嗳气积分+食欲减退积分+食量减少积分。胃萎清组治疗前主要症状总积分为（6.58±3.22）分，对照组为（7.11±3.64）分，两组比较差异无统计学意义（t=0.674，P=0.503），提示治疗前两组病情的严重程度具有可比性。

表1 两组一般资料比较

二、两组治疗前后病理情况比较

叶酸组4例患者拒绝复查胃镜。两组患者治疗前均存在萎缩及慢性炎症。胃萎清组、叶酸组萎缩改善率分别为65%、62.50%，肠化改善率分别为36.67%、31.82%，慢性炎症改善率分别为25%、18.75%，两组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组对胃黏膜异型增生、活动性无改善作用。见表2。

表2 两组治疗前后病理情况比较

三、两组治疗前后SSDPRO-CG量表评分比较

如表3所示，胃萎清组治疗前SSDPRO-CG总分为（119.66±10.84）分，治疗后生存质量总得分为 （136.78±8.87）分，差异有统计学意义（P＜0.05）。生理领域的精神与形色、消化功能亦明显改善（P＜0.05）。因此，胃萎清在改善患者的精神状态方面、消化功能方面有较好的疗效（P＜0.01），具体体现在疲倦感的缓解、精神面色的改善、消化功能的好转（具体表现为嗳气、胃脘胀闷、胃脘痛等症状的改善）等。而在改善患者独立性方面及心理方面无明显疗效。

叶酸组治疗前SSDPRO-CG总分为（119.07±17.59）为，治疗后生存质量总得分为（123.33±19.94）分，治疗前后对比差异无统计学意义（t=-2.006，P=0.054）。叶酸组生理领域的消化功能方面治疗前后得分比较差异有统计学意义 （P＜0.001）。 见表 3。

如图1所示，两组治疗前生存质量得分比较，差异无统计学意义（t＝0.213，P＝0.883），提示无明显差异，具有可比性。两组治疗后生存质量得分差值比较，差异有统计学意义（t＝2.825，P=0.006），提示经胃萎清组治疗后患者的生存质量优于叶酸组治疗后患者。

图1 两组治疗前后量表总得分比较

讨 论

慢性萎缩性胃炎是一种以胃黏膜固有腺体数量减少或消失为主要病理特点的消化系统疾病[9]。慢性萎缩性胃炎伴有中、重度肠上皮化生和（或）异型增生的，与胃癌的发生有密切关系，CAG伴有肠上皮化生及异型增生是胃癌前状态，在胃黏膜癌前疾病中占有重要地位[13]。

随年龄的增长，CAG发病率有上升的趋势[14]。进一步深入探讨其发病机制、药物作用机制等对疾病的治疗大有裨益。西医目前无明确能改善肠上皮化生及异型增生的药物。中医药可针对患者不适症状进行个体化治疗，亦可改善内镜下病理组织学变化，在临床方面取得一定的疗效[15-17]。

目前，西医治疗CAG的目的主要是对症处理和改善胃黏膜病理组织学，其中叶酸为常用药物。叶酸常用于胃癌前病变的治疗，其作用机制考虑与其参与基因调控、抑制癌基因表达[18-19]有关。叶酸充足有利于胃内维生素B12的吸收，从而可减少固有腺体萎缩，改善肠上皮化生及异型增生等。有研究表明，叶酸有抗肿瘤的作用，在某些与炎症相关的疾病的预防和控制中有一定的疗效，可用于治疗CAG[20]。

表3 治疗前后SSDPRO-CG评分比较（x±s，分）

数千年来，中医四诊包括以“望、闻、问、切”来观察中医学的客观指标，其中问诊在临证中发挥重要作用，通过询问患者的主观感受，包括饮食起居、情绪变化等来获取四诊资料，问诊的内容实属生存质量范畴。中医的临床思维使得中医在改善患者生存质量方面有着独特的优势。生存质量量表测评可以反映患者社会和心理维度的变化，所以生存质量也能够反映药物治疗CAG的疗效，亦为临床常用疗效评价指标之一。因此，使用生存质量变化去评估患者的临床疗效是未来发展趋势。中医通过询问患者的主观感受，包括饮食起居情绪变化等来获取四诊资料，问诊的内容实属生存质量范畴。生存质量量表测评可以反映患者社会和心理维度的变化，所以生存质量也能够反映药物治疗CAG的疗效，亦为临床常用疗效评价指标之一。

临床研究中缺乏统一的治疗观察疗程标准、疗效评价标准等，且只重视CAG患者的内镜下改变，而对患者的生存质量研究较少。绝大多数患者虽并不会因为罹患慢性萎缩性胃炎而丧失自理能力，但该病却较大程度上影响了患者的生存质量，因此除了关注患者治疗后的内镜下表现，对患者生存质量的关注也显得十分必要。

本研究[21]结合病人所处岭南地域特点和临床特征，认为“湿、热、风、雨”为岭南主要气候特点，外邪侵袭，湿热内蕴，久之伤津耗气，人多体虚，易感外邪，复虚实夹杂，故本病病因主要与“外邪侵袭、饮食伤胃、情绪失调、体虚久病”有关，CAG的病变核心在脾胃，病性属本虚标实，基本病机是“脾虚气滞，热郁络瘀”，并贯穿整个病程。因此，CAG的基本治则为健脾益气、化瘀解毒。

胃萎清由胃炎消加减而来，经过长期的临床观察，其临床疗效显著。本研究中胃萎清颗粒由黄芪、生白术、半枝莲、莪术、五指毛桃、枳壳组成，通中有补，补而不滞。北芪大补肺脾之气，也是本方的主药，符合CAG脾胃虚弱的基础病机；白术能健脾和中兼燥脾湿，温振脾阳却不伤阴液；五指毛桃性缓益气而不作火，补气而不提气，扶正而不碍邪，适合于岭南多湿的气候。五指毛桃与北芪、白术合用共奏益气健脾之功效，且能制约北芪与白术的燥性；枳壳具有理气宽中、行滞消胀之功效，与北芪、白术、五指毛桃合用，令全方补而不壅塞；莪术具行气破血、消积止痛之功效；半枝莲具有清热解毒、化瘀利尿之功效。莪术及半枝莲的主要成分均具有较好的抗肿瘤、抗炎作用。全方诸药合用，通中有补，补而不滞，共奏健脾清热活血之功效，契合CAG的脾虚热毒血瘀之病机。

本研究结果显示，病理方面，胃萎清及叶酸均可改善胃黏膜的萎缩情况，对肠化方面有一定的改善效果。生存质量方面，胃萎清组治疗后生存质量较治疗前好。除了量表总得分方面，生理领域各个方面、独立性领域以及心理领域方面均得到改善。提示胃萎清在改善患者的精神状态方面、消化功能方面有较好的疗效。具体体现在疲倦感的缓解、精神面色的改善、消化功能的好转（具体表现为嗳气、胃脘胀闷、胃脘痛等症状的改善）等。两组治疗后生存质量得分比较提示经胃萎清组治疗后患者的生存质量优于叶酸组治疗后患者。

因此，笔者认为，胃萎清可改善患者胃黏膜萎缩、肠化生等病理组织学变化。该方在一定程度上有改善胃黏膜萎缩、抑制肠化生的作用。通过生存质量量表评价提示，胃萎清能在精神与形色、消化功能等方面显著改善CAG患者的临床症状及生存质量。本研究强调患者治疗前后生存质量的改善，使用了特异性量表，在今后的研究中将更加丰富生存质量疗效评价体系，可加入普适性量表一同进行统计分析。今后将会进一步扩大临床研究样本量，并通过检测人胃黏膜、唾液、血清标记物等的表达，从基因或蛋白组学、代谢组学等方面入手，以更好地评估胃萎清治疗CAG的临床疗效及其分子机制。