对胰腺癌去间质治疗的思考

王文权 刘亮 许金枝 虞先濬

胰腺癌是一类高度异质性的肿瘤，含有丰富的间质，间质成分占肿瘤体积的一半以上，它们主要由肌成纤维细胞、神经纤维、透明质酸等肿瘤基质以及脂肪细胞、炎性细胞、免疫细胞等组成[1-2]。肿瘤细胞以不成熟的腺样结构散在分布于这些间质组分之间，肿瘤微血管被高度压缩，使得化疗药物很难通过厚实的间质板层到达肿瘤局部，因而难以达到有效的药物灌注浓度，加上肿瘤局部的微环境复杂以及胰腺癌细胞本身的耐药性较强，导致大部分药物治疗都不显效。因此，如能消除并重塑这一间质屏障，将极大地提高胰腺癌的药物疗效。

一、胰腺癌去间质治疗的理论基础及机制研究

间质组分在促进胰腺癌的发生及进展过程中起重要作用[1]，迄今共有五大机制被发现直接参与胰腺癌的间质化进程，它们分别为富含半胱氨酸的酸性分泌型蛋白(secreted protein acid and rich in cysteine，SPARC)重塑细胞外基质[3]，CD40激活的肿瘤相关巨噬细胞促进间质溶解[4]，Notch通路激活γ-分泌酶损害血管内皮细胞导致血管壁塌陷[5-6]，透明质酸在间质广泛沉积并破坏血管功能[7]以及Hedgehog通路激活胰腺星状细胞或肿瘤相关的成纤维细胞促进间质化发展[8-9]。以上各机制在特定情况下相互交通、协同促进胰腺癌的间质化进展[10]。是否还有其他未知机制(比如肿瘤内浸润的神经纤维调节间质化)参与其中，以及它们之间是否具有共同的调节起点、调节中枢或调节终点则有待进一步探索。

实验研究结果显示，通过干预SPARC蛋白和应用CD40激动剂、Notch通路阻断剂、人工合成的透明质酸酶以及Hedgehog通路抑制剂等均可导致小鼠胰腺癌的去间质化，恢复肿瘤微血管的结构与功能，(虞先濬教授，主任医师、博士生导师。上海市胰腺肿瘤研究所所长/复旦大学胰腺肿瘤研究所所长/复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科主任，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会侯任主任委员，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会多学科协作学组组长(CSPAC)，Cancer Letters中国上海编辑部执行主任。国家自然科学基金委杰出青年基金获得者；入选国家“万人计划”领军人才、国家科技部中青年科技创新领军人才、上海市领军人才。近5年以通讯/第一作者在JCO、Annals of Surgery，CCR等国际著名外科与肿瘤学杂志上发表SCI论文65篇，总影响因子300分。作为第一发明人获8项国家专利。)

显著增加肿瘤内化疗药物的灌注浓度，从而抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠的生存时间[3-9]，因而显示出良好的临床开发前景。

二、胰腺癌去间质治疗的临床研究

2007年Infante等[11]发现表达于肿瘤细胞周围成纤维细胞上的SPARC蛋白与胰腺癌患者术后的不良预后密切相关。2011年Von Hoff等[12]在一项临床Ⅰ/Ⅱ期研究中发现白蛋白结合紫杉醇联合吉西他滨应用于进展期胰腺癌患者可获得12.2个月的中位总生存期，患者的1年存活率达到48%，2013年的Ⅲ期研究[13]以及2015年的长期随访结果[14]均证实了其疗效。白蛋白结合紫杉醇可通过耦联于紫杉醇上的白蛋白结合基穿透血管内皮细胞，并与成纤维细胞上的白蛋白受体Gp60结合，进而清除纤维间质并增加吉西他滨的灌注，从而增强其疗效。然而Hidalgo等[15]应用同一组Ⅲ期研究人群却发现SPARC蛋白的表达并不能预测白蛋白结合紫杉醇的疗效，动物研究也显示其疗效并不依赖于SPARC蛋白的表达[16]，提示白蛋白结合紫杉醇的疗效可能与“去间质化”并不直接相关，还有待进一步证实。

2011年Beatty等[4]在一项小样本的临床研究中发现，CD40激动剂CP-870、893与吉西他滨联用可显著抑制胰腺癌细胞生长，延长患者的生存时间。同时在小鼠实验中证实，CD40激活的巨噬细胞在肿瘤内呈高度浸润并清除肿瘤间质，从而增强了化疗疗效。然而此后CP-870、893的临床转化研究却遇到了极大障碍，目前扩大的临床研究才刚刚起步(ClinicalTrials.gov，NCT02304393)，最终结果有待关注。

2012年Provenzano等[7]首次报道，人工合成透明质酸酶制剂(PEGPH20)可溶解胰腺癌间质中的透明质酸，使塌陷的微血管复张，并显著增加肿瘤内化疗药物的灌注，从而增强化疗疗效。基于此的一系列临床研究被逐步起动(NCT01453153，NCT01839487，NCT02715804)，已结束的Ⅰb期研究结果显示，PEGPH20联合吉西他滨较吉西他滨单药可显著延长患者的中位生存期[17]。新起动的Ⅲ期研究将PEGPH20与白蛋白结合紫杉醇和吉西他滨联用，初步结果显示出良好疗效(NCT02715804)，最终结果值得期待。

尽管CP-870、893和PEGPH20的研究初步显效，但尚未在扩大的多中心临床研究中得到证实。此外，其他有关去间质治疗药物的临床转化研究均已宣告失败，其中最典型的就是Hedgehog通路抑制剂IPI-926(saridegib)的研究。虽然在Ⅰ期研究中IPI-926显示良好疗效，但是Ⅱ期研究(NCT01130142)的中期分析结果显示，IPI-926与吉西他滨联用患者的中位生存期反而短于吉西他滨单用的患者，而且具有更高的不良反应发生率，因而该项研究已被提前关闭[18]。近来一项FOLFIRINOX联合IPI-926的Ⅰ期研究[19]以及另一Hedgehog通路抑制剂vismodegib的临床研究也均宣告失败[20]。由此可见，虽然去间质治疗药物的临床转化曙光初现，但距离临床应用还有很长的路要走。

三、胰腺癌去间质治疗的负面作用及其防治

去间质化的同时可能激活“沉睡”的肿瘤细胞，诱导其转移潜能，使得对化疗不敏感或耐药的肿瘤细胞通过不完整的微血管发生转移，临床上即表现为对去间质治疗的不获益。Ozdemir等[21]发现，清除α-SMA+的肌成纤维细胞或肿瘤相关的成纤维细胞(carcinoma-associated fibroblasts，CAFs)将导致肿瘤免疫抑制及乏氧状态加重，同时诱导肿瘤细胞的侵袭、转移潜能，使之发生去分化、上皮-间质转化及向肿瘤干细胞分化，最终显著缩短荷瘤小鼠的生存时间，应用拮抗CTLA-4的免疫治疗可逆转这一进程，并延长小鼠生存时间。Rhim等[22]发现，抑制Hedgehog通路虽然降低肿瘤的间质含量，但却使得肿瘤细胞的侵袭性显著增强，表现为去分化及高增殖的恶性生物学行为，同时肿瘤的血管生成也显著增加，小鼠生存时间缩短；应用血管内皮细胞生长因子受体阻滞剂可部分逆转以上进程，延长小鼠生存时间。Lee等[23]的研究结果也与其一致。本课题组研究结果显示，α-SMA+肌成纤维细胞密度越高、且与CD34+血管内皮细胞重合度越高的肿瘤类型预示着更高的微血管完整度，患者术后的预后越好，生存时间也越长[24]。由此可见，胰腺癌间质中某些“好的”炎性组分可通过抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移潜能，抑制肿瘤血管生成，维系微血管结构的完整性，从而起到“保护”作用；清除这些间质组分即可能诱导肿瘤细胞的恶性潜能、促进肿瘤血管生成、破坏微血管的完整性，从而带来“促转移”的负面作用。如何抑制该负面作用就成为提高去间质治疗疗效的关键。

四、对胰腺癌去间质治疗的思考

由于原发瘤和转移灶间质微环境间存在差异，它们对去间质治疗的反应也可能不一致。此外，由于东西方人群间固有的遗传基因差异，胰腺癌的间质化是否还存在人种差异，则有待于进一步探索。从肿瘤的生物学特性出发，鉴别出哪些患者可能从特定的去间质治疗中获益，则是未来努力的方向。针对去间质治疗负面作用的防治，祖国传统医学在这方面可能具有特殊优势。比如活血化瘀类中药丹参具有促肿瘤血管正常化的作用[25]，一方面它可促进微血管结构和功能的完整，阻止肿瘤细胞侵入和侵出血管，增加化疗药物的灌注；另一方面还可通过其活血化瘀作用阻止肿瘤细胞在转移靶器官定植，促使它们在血液循环中凋亡，从而达到抑制转移、增强疗效的目的。此外，一些可干预肿瘤微环境的跨界类药物也可能产生协同增效减负的作用，如双磷酸盐可抑制巨噬细胞在转移靶器官中积聚，破坏转移微环境形成，从而抑制转移灶形成[26]，也具有一定的联合应用价值。由于去间质治疗的潜在促转移作用，它可能也不适合作为术前新辅助治疗的首选方案。这些方面在临床实践中均需引起特别注意。