联合中医药治疗复苏后综合征疗效的Meta分析

夏金明

[摘要] 目的 比较联合运用中医药治疗复苏后综合征（post-resuscitation syndrome，PRS）与单纯西医治疗的疗效和预后。 方法 检索Pubmed、Cochrane Library、万方数据库和CNKI关于联合运用中医药和单纯西医治疗PRS的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）文献，由两位研究者根据纳入标准进行文献筛选、资料提取及文献质量评价。采用RevMan5.3软件进行数据分析。 结果 14篇RCT文献纳入本研究，共有1053例心肺复苏后患者。研究显示，联合运用中医药治疗PRS在多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）评分（WMD=-0.99，95%CI：-1.88～-0.10，P<0.05）、死亡率（OR=0.42，95%CI：0.29～0.61，P<0.05）、全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）发生率（OR=0.30，95%CI：0.13～0.69，P<0.05）及炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（WMD=-5.72，95%CI：-7.84～-3.61，P<0.05）、白介素-6（IL-6）水平（WMD=-2.83，95%CI：-4.21～ -1.44，P<0.05）均低于单纯西医对照组，漏斗图及Egger线性回归均表明无发表偏倚。 结論 联合运用中医药治疗PRS能有效抑制TNF-α、IL-6的释放，减少SIRS的发生，从而减少MODS发生，降低临床死亡率，其疗效优于单纯西医对照组。

[关键词] 心肺复苏；复苏后综合征；炎症因子；Meta分析

[中图分类号] R278 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）16-0077-06

[Abstract] Objective To compare the curative effect and prognosis of combined use of traditional Chinese medicine and western medicine， and simple western medicine in treatment with post resuscitation syndrome（PRS）. Methods Literatures about randomized controlled trials（RCT） of combination of traditional Chinese medicine and Western medicine， and simple western medicine in treatment with PRS were searched in the databases of Pubmed， Wanfang， Cochrane Library and CNKI. Two researchers did the literature screening， data extraction and quality evaluation of literature according to inclusion criteria. RevMan5.3 software was used to analyze the data. Results 14 RCT papers were included in this study， with 1053 cases of patients after cardiopulmonary resuscitation. As the research showed， multiple organ dysfunction syndrome （MODS） score（WMD=-0.99，95%CI：-1.88～-0.10， P<0.05） and mortality（OR=0.42， 95%CI：0.29-0.61， P<0.05）， the incidence rate of systemic inflammatory response syndrome（SIRS， OR=0.30， 95%CI：0.13-0.69， P<0.05） and inflammatory factor levels including tumor necrosis factor-α（TNF-α， WMD=-5.72， 95%CI：-7.84～-3.61， P<0.05）， interleukin-6（IL-6， WMD=-2.83， 95%CI：-4.21～-1.44， P<0.05） of cases who received the combined use of traditional Chinese medicine and western medicine in the treatment of PRS were all lower than those of cases treated with simple western medicine group. Both the funnel plot and Egger linear regression showed that there was no publication bias. Conclusion The combined use of Chinese medicine and western medicine in treatment with PRS can effectively inhibit the release of TNF-α and IL-6， reduce the incidence of SIRS， thereby reducing the incidence of MODS and reducing the clinical mortality rate， of which the curative effect is better than the simple western medicine control group.

[Key words] Cardiopulmonary resuscitation；Post-resuscitation syndrome；Inflammatory factor； Meta-analysis

心脏骤停后进行心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation，CPR）重新建立自主循环，是救治心脏骤停的首要措施，目前CPR成功率不断升高，但复苏后死亡率却无明显降低，复苏后高死亡率与复苏后多器官功能障碍综合征（postresuscitation multiple organ dysfunction syndrome，PR- MODS）即复苏后综合征（post-resuscitation syndrome，PRS）密切相关[1]，是导致危重病患者死亡的主要因素。目前临床上联合运用中医药治疗对降低复苏后患者炎症反应及死亡率具有明显的疗效，本研究全面搜索关于联合运用中医药治疗PRS的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），并进行Meta分析，比较联合中医药与单纯常规西医治疗PRS在降低患者MODS、死亡率方面是否具有优势。

1 资料与方法

1.1数据库检索

计算机检索Pubmed、Cochrane Library、万方数据库和CNKI数据库，手工检索相关文献并追溯纳入文献的参考文献。中文检索词为心脏骤停、心肺復苏、复苏后综合征、炎症因子、中医、随机对照，实验动物研究除外。英文检索词为cardiac arrest、cardiopulmonary resuscitation、post resuscitation syndrome、inflammatory cytokines、traditional Chinese medicine、randomized controlled trial，以human作限制，纳入文献语言限定为中文或英文。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：（1）文献以RCT为研究方法，无论是否盲法，入选病例均提供CPR成功判定标准；（2）研究对象：CPR成功后存在MODS的患者。（3）干预措施：治疗组采用《2005或2010国际心肺复苏指南》制定的西医治疗[2，3]联合中医药治疗，对照组采用《2005或2010国际心肺复苏指南》制定的单纯西医治疗；（4）结局指标：①MODS评分；②死亡率；③全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）发生率；④炎症因子、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）；⑤白介素-6（IL-6）水平。排除标准：（1）未进行随机或对照分组；（2）对照组涉及有中医药治疗；（3）治疗组与对照组纳入指标描述不全；（4）同一作者同一试验在不同时期发表的文献。

1.3文献筛选、资料提取以及质量评价

由2位研究员根据文献纳入与排除标准独立进行文献筛选、资料提取以及文献质量评价，资料提取内容：第一作者、发表年份、纳入例数、平均年龄、干预措施、疗程，采用Cochrane系统评价员手册5.1.0[4]推荐的“偏倚风险评估”工具评价纳入文献的偏倚风险。

1.4 统计学方法

应用Cochrane提供的RevMan5.3统计软件进行分析，死亡率、SIRS发生率的优势比（odds ratio，OR），MODS评分、TNF-a、IL-6水平的加权平均的均数差（weighted mean difference，WMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI，P<0.05为差异有统计学意义。异质性检验采用χ2检验（检验水准为P=0.1），同时结合I2判断异质性的大小。若P>0.1且I2<50%，提示各研究结果间无异质性，采用固定效应模型；若P≤0.1和/或I2≥50%，提示各研究结果间有异质性，则采用随机效应模型。绘制漏斗图，观察对称性评估是否存在发表偏倚，若两侧对称提示无发表偏倚，根据Egger回归[5]分析发表偏倚，若P>0.05提示无发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检到相关文献53篇，剔除因重复、非RCT、研究对象、研究方案不符39篇，最终纳入文献共14篇[6-19]，共有1053例患者。文献筛选流程图见图1。

2.2 纳入研究的临床资料特征

见表1。

2.3 文献质量评价

纳入研究中5项[9，15，16，18，19]描述随机方法为随机数字表法，偏倚风险为“低风险”，9项描述为“随机分组”，评价“不清楚”；1项[19]明确描述了隐蔽分组，为“低风险”，1项[9]未隐蔽分组，为“高风险”，12项是否隐蔽分组“不清楚”；14项是否应用盲法进行研究“不清楚”；所有纳入研究的结果数据完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源未发现偏倚，为“低风险”。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 MODS评分 共6项纳入研究涉及MODS评分，治疗组的总MODS评分低于对照组，差异有统计学意义（WMD=-0.99，95%CI：-1.88～-0.10，P<0.05），异质性分析显示，P<0.1且I2>50%，采用随机效应模型。见图2。

2.4.2 死亡率 共9项纳入研究报道死亡情况，治疗组死亡人数168例（46.15%），对照组死亡人数220例（58.98%），治疗组的死亡率低于对照组，差异有统计学意义（OR=0.42，95%CI：0.29～0.61，P<0.05），异质性分析显示，P>0.1且I2<50%，采用固定效应模型。见图3。

2.4.3 SIRS发生率 共2项纳入研究报道SIRS发生情况，治疗组SIRS发生人数15例（31.25%），对照组SIRS发生人数29例（60.42%），治疗组的SIRS发生率低于对照组，差异有统计学意义（OR=0.30，95%CI：0.13～0.69，P<0.05），异质性分析显示，P>0.1且I2<50%，采用固定效应模型。见图4。

2.4.4 TNF-α水平 共6项纳入研究报道TNF-α水平，治疗组的TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义（WMD=-5.72，95%CI：-7.84～-3.61，P<0.05），异质性分析显示，P<0.1且 I2>50%，采用随机效应模型。见图5。

2.4.5 IL-6水平 共5项纳入研究报道IL-6水平，治疗组的IL-6水平低于对照组，差异有统计学意义（WMD=-2.83，95%CI：-4.21～-1.44，P<0.05），异质性分析显示，P<0.1且 I2>50%，采用随机效应模型。见图6。

2.4.6 发表偏倚 治疗组与对照组在MODS评分、死亡率、SIRS发生率、TNF-α、IL-6水平的漏斗图均呈两侧基本对称的倒漏斗，Egger线性回归P分别为0.221、0.536、1.000、0.260、0.221，P>0.05提示无发表偏倚。见图7～11。

3 讨论

CPR患者自主循环恢复率可达40%～60%[8]，但复苏患者仍存在高死亡率，据以人口为基础的研究报道，其死亡率高达61%～90%[20]。其中PRS是导致高死亡率的主要原因。目前，联合运用中医药治疗PRS已被广泛应用于临床，且越来越多的随机对照试验证明，联合运用中医药治疗复苏后患者在降低死亡率和改善预后方面明显优于单纯西医治疗，但缺乏一个对其疗效的系统评价，因此，本研究对于国内关于联合中医药治疗PRS的疗效进行一项荟萃分析。

PRS是指CPR后，机体出现缺血再灌注损伤，引起SIRS，进而导致MODS的病理过程。PRS最初由Negovsky于1972年提出，因此，PRS可以认为是MODS的一个特例，强调器官功能障碍是继发于CPR的，MODS评分与患者预后密切相关[21]。本研究发现，联合运用中医药治疗PRS在MODS评分方面低于单纯西医对照组，其WMD=-0.99（95%CI：-1.88～-0.10，P<0.05），其死亡率也低于西医对照组，OR值为0.42（95%CI：0.29～0.61，P<0.05）。

PRS发病机制目前尚不十分明确，有研究发现，CPR患者SIRS发生率高达90.6%，是导致CPR患者死亡的主要危险因素[22]。CPR过程是一个大量炎症因子释放的过程，心脏骤停引起机体强烈的应激反应，复苏后的缺血再灌注损伤刺激内皮细胞产生大量炎症因子，进而引发SIRS[23]。而促炎因子和抑炎因子失衡所产生的一系列“瀑布效应”，使SIRS进一步演变为MODS[24]。TNF-α是应激反应最早升高的炎症因子，TNF-α作为始动因子，还能与细胞因子网络中的其他炎症因子相互诱生，如IL-6、IL-8，放大其促炎性反应，造成多脏器组织损伤[25]。IL-6具有多种生物学效应，与心肌肥厚、病毒性心肌炎和心衰等心血管疾病密切相关，是冠脉事件发生的预测因子[26]。因此，炎症因子大量释放、促炎/抑炎因子平衡失调，引发SIRS是产生MODS的根本原因[27]，过度炎症反应贯穿PR-MODS的发生和发展始终，因此，抑制炎症因子的释放，减少炎症反应是PR-MODS治疗的关键。本研究发现，联合运用中医药治疗PRS在SIRS发生率方面低于单纯西医对照组，OR值为0.30（95%CI：0.13～0.69，P<0.05）。在炎症介质方面，联合运用中医药治疗PRS的TNF-α与IL-6水平均低于单纯西医治疗，其WMD分别为-5.72（95%CI：-7.84～-3.61，P<0.05），-2.83（95%CI：-4.21～-1.44，P<0.05）。因此，聯合运用中医药治疗PRS较单纯西医治疗，能有效地抑制TNF-α与IL-6的释放，减少SIRS的发生。

本研究发现，纳入的14项RCT研究中，40%关于血必净治疗PRS，26%关于参附注射液治疗PRS，13%关于醒脑静治疗PRS。血必净主要由红花、赤芍、川芎、丹参、当归组成，其主要有效成分包括红花黄色素A、川芎嗪、丹参素、阿魏酸、芍药苷、原儿茶醛。血必净具有活血化瘀、降低内毒素水平的作用，抑制炎症介质过度释放，改善微循环，增加组织氧代谢，因此，血必净能通过抗炎、改善组织氧代谢及减少组织细胞凋亡而起到防治PRS的作用[10，15，16]。参附注射液主要是红参和附子提取物，主要含人参皂苷和乌头碱等。人参皂苷具有抗氧化应激、抗炎、器官保护及改善线粒体功能作用；乌头类生物碱具有抗心律失常作用。因此，参附注射液具有清除自由基、减少炎症因子的释放、抑制心肌缺血/再灌注损伤导致的心肌细胞凋亡，对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用[11，13]。醒脑静主要成分麝香、冰片、桅子和郁金。麝香气味芳香，善走关窍，可活血化瘀，通诸窍不利；冰片性凉，可助麝香以通诸窍；桅子辛凉苦寒，清热凉血解毒；郁金性苦寒，清热泻火、凉血解毒、活血化瘀。因此醒脑静注射液能够改善微循环，降低TNF-α、IL-6水平，从而达到保护重要脏器的功能[8，12]。

纳入本研究的14篇文献仅5项研究描述随机分配方法，仅2项描述是否进行隐蔽分组，提示纳入研究可能存在选择性偏倚，所有纳入研究均未描述是否进行双盲法研究，故纳入文献质量不高，因此，临床研究中应在随机方案实施、隐蔽分组及双盲法等有所改进，提高质量。死亡率及SIRS发生率的异质性检验P均>0.1，同质性较好，均采用固定效应模型，而MODS评分、TNF-α、IL-6因纳入文献的中医药治疗的方药及疗程不同，存在异质性，异质性检验P均<0.1，采用随机效应模型。同时还绘制漏斗图，发现MODS评分、死亡率、SIRS发生率、TNF-α、IL-6均呈两侧基本对称的倒漏斗图，各线性回归常数项（P均>0.05），提示无发表偏倚，故本结论较为可靠。

本研究发现，目前临床研究仍存在一些问题：（1）临床设计欠规范、严谨，存在产生较高的偏倚风险。（2）中医药治疗方药组成各不相同，缺乏固定方药，且未进行中药证候的分型。（3）对中医药治疗本病在中药作用机制上缺乏研究。

综上所述，本Meta分析研究结果表明，联合运用中医药治疗PRS能有效抑制TNF-α、IL-6的释放，减少SIRS的发生，从而减少MODS发生，降低临床死亡率，其疗效优于单纯西医对照组。

[参考文献]

[1] Rudner R，Jalowiecki P，Karpel E，et al.Survival after out-of-hospital cardiac arrests in Katowice（Poland）：Outcome report according to the" Utstein style"[J].Resuscitation，2004，61（3）：315-325.

[2] 董士民，李侠.2005年国际心肺复苏指南介绍[J].河北医药，2006，28（4）：317.

[3] 陆远强，黄卫东.浅析心肺复苏和心血管急救指南 2010[J].中国危重病医学杂志：电子版，2010，3（6）：360-364.

[4] Higgins JPT，Green S（editors）. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions Version 5.1.0[J]. The Cochrane Collaboration，www.cochranehandbook.org，2011-3.

[5] Egger M，Davey Smith G，Schneider M，et al. Bias in meta-analysis detected by a simple，graphical test[J].BMJ，1997，315（7109）：629-634.

[6] 吴向东，张久之，万献尧，等.血必净防治复苏后综合征的临床观察[J].中国急救复苏与灾害医学杂志，2009，4（6）：381-383.

[7] 梁道业，钟勇，马春林，等.血必净注射液对心肺复苏后多器官功能障碍的防治作用[J].广西医学，2009，31（3）：376-377.

[8] 刘海波，尹永杰，姜兴权，等.醒脑静注射液对心肺复苏后患者血清细胞因子影响的研究[J].中国中医急症，2009， 18（10）：1617-1618.

[9] 王聪敏，孟新科.救逆通瘀汤对心肺复苏后患者脑保护作用的研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2010，18（6）：702-704.

[10] 崔斌，陈积民，李德，等.血必净治疗复苏后多器官功能障碍综合征的临床观察[J].中国医学工程，2011，19（6）：32-34.

[11] 张秀君，孙风云.参附注射液在心脏骤停综合征中的作用[J].甘肃医药，2012，31（2）：106-108.

[12] 屠苏.醒脑静在心肺脑复苏中的应用[J].海南医学院学报，2012，18（10）：1452-1454.

[13] 何勇，谢喜仁，陈卿.参附注射液治疗心脏骤停后综合征的疗效评价[J].中国医疗前沿，2013，8（15）：33-34.

[14] 李开梅，刘伟萍.血府逐瘀汤加味治疗心脏骤停后综合征20例疗效观察[J].河南中医，2014，34（3）：416-417.

[15] 付素珍.血必净注射液对复苏后的多器官功能障碍患者脏器保护作用的研究[J].天津中医药，2014，31（8）：469-471.

[16] 刘八一，谢昌联.血必净注射液治疗心脏骤停心肺复苏后多器官功能障碍综合征临床观察[J].中国中医急症，2016，25（6）：1180-1182.

[17] 罗姝.参麦注射液治疗复苏后综合征临床研究[J].亚太传统医药，2016，12（1）：138-139.

[18] 陆芳，韩世飞，牟麗娜.参附注射液对急诊心肺复苏术后患者脏器功能的保护及改善预后的作用[J].中国药房，2016，27（11）：1530-1532.

[19] 叶烨，曾瑞峰，赖佳华，等.温阳活血法治疗复苏后综合征的临床观察[J].中华中医药杂志，2017，32（3）：1390-1392.

[20] Nolan JP，Soar J，Smith GB，et al. Incidence and outcome of in-hospital cardiac arrest in the United Kingdom National Cardiac Arrest Audit[J]. Resuscitation，2014，85（8）：987-992.

[21] 马俊清，宋祖军.血必净注射液治疗脓毒症、多脏器功能障碍综合征的研究进展[J].中华老年多器官疾病杂志，2009，8（2）：84-86.

[22] Adrie C，Laurent L，Monchi M，et al.Post-resuscitation disease after cardiac arrest：A sepsis-like syndrome？ [J].Curt Opin Care，2004，10（3）：208-212.

[23] 吴向东，周峻峰，万献尧.乌司他丁对复苏后多器官功能障碍综合征的防治作用[J].中国急救复苏与灾害医学杂志，2007，2（3）：172-174.

[24] Weisfeldt ML，Becker LB.Resuscitation after cardiac arrest：a 3-phase time-sensitive model[J].JAMA，2002，288（23）：3035-3038.

[25] Samborska Sablik A，Sablik Z，Gaszyński W，et al.Inflammatory cytokines and long-term prognosis after cardiac arrest[J]. Anestezjol Intens Ter，2010，42（2）：75-79.

[26] 吕磊，徐军.白细胞介素6在心血管疾病中作用研究的进展[J].心血管康复医学杂志，2009，18（5）：510-512.

[27] 刘大为，邱海波.实用重症医学[M].北京：人民卫生出版社，2010：389-398，1024-1032.

（收稿日期：2018-01-25）