乳腺癌新辅助化疗后行前哨淋巴结活检的可行性研究

侯志刚　朱福义

[摘要] 目的 探讨乳腺癌新辅助化疗后前哨淋巴结活检（SLNB）的临床价值。 方法 选取我院普外科2016年1月～2017年10月住院治疗的50例Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者为研究对象。先行2～4个周期新辅助化疗（EC方案或TEC方案），术前用亚甲兰皮下注射法标记前哨淋巴结，术中寻找标记的前哨淋巴结作活检，常规行腋窝淋巴结清扫，术后对所有淋巴结作常规病理检验。 结果 前哨淋巴结活检检出率92.00%（46/50）、假阴性率6.90%（2/29）、准确率91.30%（42/46）、灵敏度93.10%（27/29）。肿瘤对化疗反应为CR（完全缓解）、PR（部分缓解）和SD （稳定）的SLN检出率分别为100.00%、92.86%和71.43%（P<0.05）。肿瘤直径、肿瘤位置、临床N分期这几个因素和前哨淋巴结的检出率无相关性（P>0.05）。 结论 相较于对早期乳腺癌行SLNB，接受新辅助化疗后的乳腺癌患者进行SLNB可以得到与之类似的效果。

[关键词] 乳腺癌；新辅助化疗；前哨淋巴结；检出率；假阴性率

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）16-0008-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical value of sentinel lymph node biopsy（SLNB） after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Methods 50 patients with stage Ⅱ and stage Ⅲ breast cancer who were hospitalized in our general surgery department from January 2016 to October 2017 were selected as study subjects. Two to four cycles of neoadjuvant chemotherapy（EC regimen or TEC regimen） are first performed. Sentinel lymph nodes were labeled with subcutaneous injections of methylene blue before surgery. Sentinel lymph nodes labeled were found for biopsy during the operation. Routine axillary lymph node dissection was performed. Lymph nodes were routinely pathologically examined after surgery. Results The detection rate of sentinel lymph node biopsy was 92.00%（46/50）， with the false negative rate of 6.90%（2/29）， the accuracy rate of 91.30%（42/46） and the sensitivity of 93.10%（27/29）. The detection rate of SLN for tumor response including CR（complete response）， PR（partial response）， and SD（stabilization） to chemotherapy was 100.00%， 92.86%， and 71.43%， respectively（P<0.05）. There was no correlation between the tumor diameter， tumor location， clinical N stage， and the detection rate of sentinel lymph nodes（P>0.05）. Conclusion Compared with SLNB for early breast cancer， SLNB for breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy can achieve similar results.

[Key words] Breast cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Sentinel lymph node； Detection rate； False negative rate

現今乳腺癌是一种给女性健康带来严重威胁并且发病率越来越高的恶性肿瘤，乳腺癌的手术、化疗等综合治疗理念已经发生了巨大的变化。乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）主要的优点有减小肿瘤体积，使不可手术局部晚期乳腺癌的手术切除率提高、提高了保乳成功率等。NAC也可以作为活体的药敏试验，找到能判断预后并评估治疗敏感性的生物标记物[1]，从而使得一些达到病理性完全缓解（pathological complete response，PCR）的患者从中取得生存获益，所以NAC早已经成为乳腺癌不可或缺的、重要的治疗方式。

前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）是肿瘤最早发生淋巴转移的第一站淋巴结。Krag DN等[2]在1993年首次把前哨淋巴结的概念引入到乳腺癌的外科治疗手段中。理论上讲如果乳腺癌前哨淋巴结无癌转移，这一区域之外的淋巴结就不会出现癌转移[3]。通过对乳腺癌患者进行前哨淋巴结活检，一方面能够避免盲目的腋窝清扫手术，减少手术并发症；另一方面行保留乳房手术的患者能得到更好的美容效果[4]。

近10余年来，大量研究表明SLNB 能够准确地反映腋窝淋巴结状态，并已经确定了SLNB 在早期乳腺癌患者中应用的最佳方法[5]。但在新辅助化疗以后进行前哨淋巴结活检，是否能够起到相同的作用，当前还存在争议。本研究对50例接受新辅助化疗的乳腺癌患者行SLNB，旨在研究新辅助化疗后的乳腺癌患者行SLNB预测腋窝淋巴结转移情况的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院普外科2016年1月～2017年10月手术治疗的50例Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者为研究对象，年龄29～71岁，平均44.5岁。肿瘤位于乳腺外象限的患者为30例，位于乳腺内象限以及中央区的患者20例。其中ⅡA、ⅢA及ⅢB期分别为26例、15例和9例，行改良根治术44 例（88%），保乳手术6 例（12%）。

1.2 纳入标准

①Ⅱ、Ⅲ期女性乳腺癌初治患者，不包括炎性乳腺癌以及复发性乳腺癌；②术前均经空芯针穿刺活检病理被确诊为浸润性乳腺癌；③既往腋窝无手术以及放疗史[6]。

1.3 方法

1.3.1 化疗方案以及疗效评价 根据患者的病检和免疫组化结果，采用不同的化疗方案，即EC方案：环磷酰胺（200 mg/支，山西普德药业股份有限公司，H14023686）500 mg/m2+表阿霉素（10 mg/支，辉瑞制药无锡有限公司，H20000496）75 mg/m2或TEC方案：环磷酰胺（200 mg/支，山西普德药业股份有限公司，H14023686）500 mg/m2+表阿霉素（10 mg/支，辉瑞制药无锡有限公司，H20000496）75 mg/m2+多西紫杉醇（10 mg/支，浙江海正药业股份有限公司，H20093092）75 mg/m2，患者接受2～4个疗程，化疗结束2周后进行手术，一部分为乳腺癌改良根治术，一部分为保乳手术。

新辅助化疗后，依据国际抗癌聯盟（international union against cancer，UICC）标准，对疗效进行评价：完全缓解（complete remission，CR）为15例，部分缓解（partial remission，PR）为28例，无进展（stable disease，SD）为7例。所有入组患者均行腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection，ALND）。

1.3.2 检出前哨淋巴结的方式 术中注射器抽取1%的亚甲蓝（2 mL/支，济川药业集团有限公司，H32024828），分4点注射在乳晕周围的皮下组织，分为上、下、左、右4点（每点1 mL），按摩注射部位的皮肤约5 min，5 min后进行手术。手术操作：常规游离皮瓣，沿胸大肌外缘向腋前区找到被蓝染的淋巴结后，切除做活检。保乳手术通常取腋窝皱襞处弧形切口，同样在胸大肌外侧缘可找到蓝染的淋巴结。常规行腋窝淋巴结清扫，标本均送病理检验。

1.3.3 前哨淋巴结的病检方式和评价 淋巴结阳性的标准是肿瘤细胞团直径≥2 mm。对SLNB的评判标准我们依据的是美国Louisville大学的计算方法，具体公式为：SLN检出率=检出SLN 患者数/总患者数×100%；假阴性率=SLN 假阴性例数/（腋窝淋巴结转移例数）×100%。准确率=（SLN 真阳性例数+SLN 真阴性例数）/SLN活检成功总例数×100%；灵敏度=SLN 真阳性例数/（腋窝淋巴结转移例数）×100%；同时将肿瘤直径、肿瘤位置及对化疗的反应以及临床N分期这些因素也纳入了研究。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本试验成功行前哨淋巴结活检46例，未检出4例，总检出率为92.00%（46/50），其中42例SLN的病理结果准确真实反映腋窝淋巴结（ALN）的病理学状态，计算准确率为91.30%（42/46）。同时2例患者出现假阴性，假阴性率为6.9%（2/29），灵敏度为93.10%（27/29）。按原发肿瘤对新辅助化疗反应统计，疗效达CR的15 例均检出SLN，未检出SLN者，PR中2例（7.14%，2/28），SD中2例（28.57%，2/7），其差异有统计学意义（χ2=4.479，P<0.05）。肿瘤直径、肿瘤位置、临床N分期与前哨淋巴结的检出率无相关性（P>0.05）。患者新辅助化疗前的临床病理因素以及化疗后的反应与前哨淋巴结检出率的关系见表1。

3 讨论

腋窝淋巴结清扫是一种成熟的、应用广泛的手术方式，对于原发性乳腺癌和新辅助化疗之后的乳腺癌患者，腋窝淋巴结的分期是一个重要的评估预后的因素，同时也将指导乳腺癌术后的辅助治疗[7]。经过多年大量的研究，腋窝淋巴结分期可通过前哨淋巴结活检准确获得，同时能减少因腋窝淋巴结清扫带来的术后并发症。NAC最初的临床意义是使进展期的乳腺癌患者降期降级，从而提高手术切除率，近年也被应用于早期乳腺癌患者提高保乳成功率[8]。NAC能观察患者对化疗方案的敏感性，为其提供关键的预后因素。但两种技术联合应用的有效性及可行性仍然存在争议。近期有研究报告了在新辅助化疗乳腺癌患者行SLNB的可行性和精确性[9-11]。有报道用乳晕旁注射染料的方法对47例患者评估了NAC后行SLNB的效果，44例患者检测出SLN，占94%，假阴性率12.1%[12]。关于NAC后SLNB的三个Meta分析，入组了数千例患者[13-15]，其中两个分析认为NAC后SLNB是值得认可的，因为与没有接受NAC治疗的患者相比，同样具有较高的检出率和较低的假阴性率，能够预测腋窝淋巴结的状态[13，14]。另一个分析认为，集中出现的假阴性率（10.5%）远远高于未进行NAC患者被普遍接受的假阴性率，因此，不建议将NAC之后的SLNB作为治疗标准[15]。

检出率和假阴性率是评估前哨淋巴结活检的2个最重要的因素，如果能达到检出率高于95%而假阴性率低于5%是最理想的结果。但理论上讲，前哨淋巴结活检的检出率和假阴性率是会受到新辅助化疗的影响的。一方面乳腺正常的淋巴引流模式会受到新辅助化疗的影响，另一方面新辅助化疗后腋窝淋巴结的反应不同，导致了新辅助化疗后进行前哨淋巴结活检常存在假阴性。但Ue H等[16]进行的一项研究使用了淋巴造影技术行前哨淋巴结活检，SLN 的检出率并未受到影响。Kang SH等[17]分析了284例病例，认为于NAC后行SLN活检，仍能准确预测SLN的情况。在本研究结果中，SLN的检出率与假阴性率分别是92.00%和6.90%，准确率为91.30%。另一组患者为早期乳腺癌患者，且没有接受新辅助化疗，在术前进行SLN活检，检出率84.8%～100.0%以及假阴性率0～10.70%，与NAC后行SLNB的多中心验证试验NSABP B-27的数据结果相近（检出率85%，假阴性率11%及准确率96%）[14]，上述证据表明对于新辅助化疗后的乳腺癌患者，行前哨淋巴结活检能准确反映腋窝淋巴结的转移情况。

有报告指出[18]，20%～40%的病例在经过NAC后，腋窝淋巴结分期得到降期。纳入本组研究的病例均为Ⅱ和Ⅲ期乳腺癌患者，对其行SLNB与早期乳腺癌患者具有相同效果，可能的因素是：通过接受新辅助化疗，患者的分期降级或完全缓解，与本组选用了当前化疗效果最好的多西紫杉醇和表阿霉素联合方案，且化疗周期较长（2～4周期）有关，总有效率高（86%），其中CR的病例达15例（占30%），而CR 15例均检出SLN；PR与SD病例中各有2例未检出SLN，化疗效果越好，前哨淋巴结检出率越高，二者呈正相关。本研究同时表明肿瘤直径（<5 cm与≥5 cm）、肿瘤位置（外象限与内象限、中央区）、和临床N分期与检出率的关系，差异无统计学意义（P>0.05）。

在SLNB 成为NAC 后乳腺癌患者的标准治疗模式之前，还需对前哨淋巴结呈阴性且未行SLND 的患者进行大量并且长期的研究。Van RMC等[19]在經过大量的临床试验后得出结论，一些腋窝淋巴结呈阴性且乳腺原发肿瘤的直径<3 cm的乳腺癌患者，NAC后行SLNB来预测腋窝淋巴结是有否癌转移的准确率为100.00%，假阴性率为0。本次研究前哨淋巴结检出率为92.00%，准确率为91.30%，假阴性率为6.90%，由此可推断，前哨淋巴结活检对于接受新辅助化疗的乳腺癌患者也是可行的，同样具有较高的检出率、准确率，且假阴性率也低。当然，乳腺癌新辅助化疗后行前哨淋巴结活检能否广泛地运用于临床实际工作中，由于本研究样本量较小，尚需要做大样本量的随机、对照、双盲试验进一步进行证实。

综上所述，对接受新辅助化疗后的乳腺癌患者运用亚甲蓝淋巴显像后行前哨淋巴结活检，是可以得到较高的检出率、准确率及较低的假阴性率的，腋窝淋巴结的状况能够得到准确而安全的预测。而且对新辅助化疗反应好的病例行前哨淋巴结活检能够获得较高的成功率。

[参考文献]

[1] Cabanas RM.An approach for the treatment ofpenile carcinoma[J].Cancer，1977，39（3）：456.

[2] Krag DN，Weaver DL.Surgical resection and radioiocalization of the sentinel lymphnode in breast cancer using a gammaprobe[J].Surg Oncol，1993，2（2）：335-339.

[3] Giuliano AE，Kirgan DM，Guenther JM，et al. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer[J].Ann Surg，2011，220（3）：391-401.

[4] Albertini JJ，Lyman GH，Cox C，et al. Lymphatic mapping and sentinel nodebiopsy in the patient with breast cancer[J]. JAMA，2012，276（22）：1818-1822.

[5] Fisher B，Bryant J，Wolmark N，et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer[J].J Clin Oncol，1998，16（8）：2672-2685.

[6] 郑爱秋，刘瑞霞，朱运添，等.乳腺癌新辅助化疗后前哨淋巴结活检的临床应用价值[J/CD].中华妇幼临床医学杂志：电子版，2012，8（6）：725-728.

[7] Cure H，Amat S，Penault-Llorca F，et al.Prognostic value of residual node involvement in operable breast cancer after induction chemotherapy[J]. Breast Cancer Res Treat，2002，76（1）：37-45.

[8] Mieog JS，Van der Hage JA，Van de Velde CJ.Neoadjuvant chemotherapy for operable breast cancer[J].Br J Surg，2007，94（10）：1189-2000.

[9] Shimazu K，Tamaki Y，Taguchi T，et al. Lymphoscintigraphic visualization of internal mammary nodes with subtumoral injection of radiocolloid in patients with breast cancer[J].Ann Surg，2003，237（3）：390-398.

[10] Classe JM，Bordes V，Campion L，et al. Sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant chemotherapy for advanced breast cancer：Results of ganglion sentinelle et chimiotherapie neoadjuvante，a french prospective multicentric study[J]. J Clin Oncol，2009，27（5）：726-732.

[11] Kilbride KE，Lee MC，Nees AV，et al.Axillary staging prior to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer： Predictors of recurrence[J]. Ann Surg Oncol，2008，15（11）：3252-3258.

[12] Schrenk P，Tausch C，Wolfl S，et al. Sentinel node mapping performed before preoperative chemotherapy may avoid axillary dissection in breast cancer patients with negative or micrometastatic sentinel nodes[J]. Am J Surg，2008，196（2）：176-183.

[13] Hunt KK，Yi M，Mittendorf EA，et al. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy is accurate and reduces the need for axillary dissection in breast cancer patients[J]. Ann Surg，2009，250（4）：558-566.

[14] Mamounas EP，Brown A，Anderson S，et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer： Results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27[J]. J Clin Oncol，2005，23（12）： 2694-2702.

[15] Xing Y，Foy M，Cox DD，et al.Meta-analysis of sentinel lymph node biopsy after preoperative chemotherapy in patients with breast cancer[J]. Br J Surg，2006，93（5）：539-546.

[16] Ue H，Ogawa Y，Kariya S，et al. Sentinel 1ymph node detection using cnmputer tomograph lymphography is accurate after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer[J].Oncol Rep，2007，17（6）：1475-1480.

[17] Kang SH，Kim SK，Kwon Y，et al. Decreased identification rate of sentinel lymph node after neoadjuyant chemotherapy[J]. World J Surg，2004，28（10）：1019-1024.

[18] Purushotham AD，Upponi S，Klevesath MB，et al.Morbidity after sentinel lymph node biopsy in primry breast cancer：Results from a randomized controled trial[J].J Clin Oncol，2005，23（19）：4312-4321.

[19] Van RMC，Nieweg OE，Rutgers EJ，et al.Sentinel node biopsy before neoadjuvant chemotherapy spares breast cancer patients axillary lymph node dissection[J].Ann Surg Oncol，2006，13（4）：475-479.

（收稿日期：2018-02-03）