复方芪术汤联合替比夫定治疗慢性乙型肝炎临床疗效*

陆云飞 ，叶佩燕 ，孙剑勇 ，陈晓蓉 ，陈建杰 △

1上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203；2上海市公共卫生临床中心；3复旦大学附属中山医院

乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染呈世界性流行，据WHO报道：全球约有20亿人感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者［1］。我国为HBV感染高流行地区，现有的慢性HBV感染者约9 300万，其中慢性HBV患者约2 000万例［2］。乙肝目前乃至未来数十年依然是危害我国人民健康的主要疾病之一。现有的抗HBV药物主要有两类：干扰素和核苷（酸）类似物。干扰素具有较高的乙肝表面抗原（HBsAg）清除率和乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清转换率，但仍仅为 32%～36%［3］，因此，HBV 感染仍然未得到有效解决。

中医药在乙肝的防治中发挥着不可替代的作用，临床研究发现中药联合核苷类药物共同抗病毒疗效更佳。复方芪术汤作为临床经验方能提高艾滋病脾虚证患者外周血CD4+T淋巴细胞水平，增强患者细胞免疫功能［4］。本研究采用复方芪术汤联合替比夫定治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料 将2012年10月至2014年2月在上海市公共卫生临床中心门诊就诊或住院的HBeAg阳性初治慢性乙型肝炎患者126例采用随机数字表法简单随机分为治疗组65例和对照组61例。2组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表 1。

表1 2组患者基线资料比较

1.2 诊断标准 依据2010年12月中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南》［2］。

1.3 纳入标准 纳入：1）年龄 18～75岁者；2）HBeAg阳性，HBeAb阴性者；3）符合抗病毒指征者。

1.4 排除标准 排除：1）18周岁以下或75周岁以上者；2）妊娠妇女；3）肝硬化失代偿期及其他慢性肝病者；4）合并其他嗜肝病毒或HIV感染者。

1.5 治疗方法 2组均接受替比夫定（北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20130028）600mg/d基础治疗，治疗组加用复方芪术汤（上海市公共卫生临床中心中药房制备），药物组成：黄芪30 g，党参 30 g，白术 15 g，茯苓 15 g，灵芝 30 g，紫草 15 g。1剂/d，浓煎200 mL，分2次服用，疗程2年。

1.6 观察指标 HBV-M定量（荧光免疫分析法）、HBV-DNA（PCR方法），治疗前及治疗后第1个月检测1次，此后每3个月1次。主要疗效评估指标：HBeAg血清学转换率、HBV-DNA；安全性指标：每3个月检测1次肝肾功能、血常规、肌酸激酶（CK）。观察期内发生以下临床事件时提前终止：1）CK升高超过3倍正常值上限或自觉肌肉酸痛、下肢针刺样麻木等表现；2）出现病毒学突破；3）出现严重药物不良反应。

1.7 统计学方法 采用SPSS 22.0软件分析数据。连续性变量资料正态分布采用（±s）进行统计描述，非正态分布采用中位数（最小值-最大值）描述；分类变量采用频数（构成比）描述。计量资料2组间比较采用独立样本t检验，非正态资料或方差不齐采用Mann-Whitney U检验；计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗组与对照组HBV-DNA转阴率分别为 90.77%（59/65）、83.61%（51/61），ALT 复常率分别为84.62%（55/65）和86.88%（53/61）（P＞0.05），HBeAg 转阴率分别为 32.31%（21/65）、24.59%（15/61），2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

治疗后治疗组CK＞2ULN者6例（9.23%），对照组CK＞2ULN者11例（16.67%）；治疗组CK升高在1ULN-2ULN之间者（无临床症状）3例（4.62%）；对照组CK升高在1ULN～2ULN之间者（无临床症状）4例（6.56%）。治疗组CK水平低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 2组患者临床疗效比较

2.2 依从性及安全性 2组患者共脱落8例，其中治疗组2例，对照组6例，均因CK升高，同时伴有肌肉酸痛、乏力，停用替比夫定，改用其他抗病毒药物治疗；治疗组6例、对照组10例患者在治疗期间出现病毒变异而加用阿德福韦酯联合治疗。

3 讨论

中医认为病毒性肝炎的主要病邪为“湿热疫毒”，与病毒、机体免疫功能相关。许方沥［4］通过对6 800例慢性乙型肝炎中医证候构成分布分析发现肝郁脾虚型居首位，占32.22%；徐琳等［5］分析1 474例慢性乙肝患者证型发现湿热内阻证者682例，占 46.27%；凌琪华等［6］曾对 1 348 例乙型肝炎患者进行样本聚类，结果发现第一类为湿热中阻型447例，第二类为肝郁脾虚型359例。因此，治则主要分为“健脾补肾”“清热解毒”两大类。多项研究［7-12］表明补肾方通过对免疫的多环节调控作用发挥其抗炎和促生干扰素效应。体内外实验证实补肾方对鸭乙肝病毒和HepG 2 215细胞上清液中HBsAg、HBeAg有明显抑制作用。其效应包括：增强IL-2、IFN-等Th1型细胞因子表达，抑制IL-4、IL-10等Th2型细胞因子表达，促进CD8+的CTL功能活化等；提高NKT细胞数量，改善外周血树突细胞共刺激分子表达，促进IFN分泌等；并且发现，补肾方能提高慢性乙肝患者外周血单个核细胞中TLR3、TLR9的表达水平，并促进干扰素分泌。

复方芪术汤是临床验方，由四君子汤化裁而来，该复方以补气健脾为主，佐以活血化瘀通络之品。黄芪为君；党参、茯苓为臣；佐药赤芍、白芍、牡丹皮、丹参、紫草，甘草调和诸药。临床发现该复方能够明显提高患者外周血CD4+T淋巴细胞水平，增强患者细胞免疫功能［13］。

替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有强而选择性地抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸聚合酶的作用。Bzowej等［14］研究提示替比夫定可迅速持久地降低HBV载量，对于ALT≥2倍正常上限的慢性乙肝患者HBeAg血清转换率高于拉米夫定，有与长效干扰素类似的HBeAg血清学转换率。

本研究结果显示，复方芪术汤联合替比夫定治疗对促进HBV的清除有一定作用，但需要进一步增加病例数明确疗效，以减少偏倚。

替比夫定常见不良事件为横纹肌溶解，主要表现为CK升高、伴乏力等。本研究中治疗组患者CK升高并且超过2ULN 6例（9.23%）；对照组CK升高并且超过2ULN 11例（16.67%）；治疗组CK升高 1ULN-2ULN 之间（无临床症状）3 例（4.62%）；对照组CK升高1ULN-2ULN之间（无临床症状）4例（6.56%）。治疗组CK低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。中医认为，横纹肌溶解属“痿证”“治痿者独取阳明”，故复方芪术汤联合替比夫定可缓解诱发横纹肌溶解的副反应。