基于证素探析干燥综合征的中医证候分布规律*

王 庆，李天一，陈忆莲，吴国琳 △

1浙江大学医学院附属第一医院，浙江 杭州 310003；2浙江中医药大学

干燥综合征是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体为主，具有高度淋巴细胞浸润为特征的风湿免疫性疾病。其临床表现复杂，主要表现为干燥性角结膜炎、口腔干燥、关节痛等，还可累及其他重要内脏器官如肺、肝、胰腺、肾脏及血液系统、神经系统。本病多发于女性，男女比例为1∶9～10，好发年龄为30～60岁［1］。

干燥综合征属中医学“痹证”“燥证”“脏腑痹”“虚劳”等范畴。全国中医痹病委员会将干燥综合征称为“燥痹”，并确立了燥痹的定义，即燥邪损伤气血津液而致孔穴干燥，肌肤枯涩，肢体疼痛，甚则脏腑损害的痹证之一［2］。目前，干燥综合征尚无根治方法，主要以替代和对症治疗为主，而中医药或中西医结合治疗该病具有一定优势［3］。但因临床症状变化多端，病因病机复杂，文献报道其辨证分型呈多样化，给中医临床规范化治疗带来一定困难，因此，有必要归纳研究干燥综合征临床辨证论治的统一性。为相对准确地反映干燥综合征的病机本质及各证的出现频率，本研究将文献报道中的证型分解为证素，即辨证基本单位，将每个证素作为一个变量，采用系统评价的方法借助Meta分析软件计算其合并率，同时分析计算各证素间的相关系数，为干燥综合征的中医规范化辨证治疗提供一定的科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准 纳入：1）有关干燥综合征临床研究的文献；2）文献中有辨证分型并有准确计数；3）临床病例皆参考2002年干燥综合征国际分类标准中原发性干燥综合征的分类标准［4］，年龄、性别不限；4）论文发表时间为2007年1月～2017年12月。排除：1）动物实验研究；2）无辨证分型或无各证型计数；3）单个病例诊治经验报道。

1.2 文献来源

1.2.1 数据库选择 选择中国知网数据库（CNKI）、维普资讯中文期刊服务平台（VIP）、中国生物医学文献数据库网络版（CBM）、万方知识数据服务平台、PubMed等数据库。

1.2.2 检索方法 中文数据库以篇名“干燥综合征”或“燥痹”和全文“中医”检索，PubMed以title"sjogren′s syndrome"and all fields"Chinese medicine"检索。

1.3 数据提取 提取文献名称、作者、发表时间、病例数、性别、年龄、病程、辨证分型、病例来源等数据，统一规范同类表述，应用Excel软件建立数据库,进行数据的录入、核对。

1.3.1 证型名称规范 将所涉及到的证候类型,参照国家技术监督局1997年发布的《中医临床诊疗术语·证候部分》［5］规范名称，对于上述规范标准中没有叙述的证型按原文献予以保留。

1.3.2 证候要素提取方法 证候要素的提取参照邓铁涛《中医证候规范》［6］和朱文锋《中医诊断学》［7］，将证候分解为证候要素。如肝肾阴虚证,分解为肝、肾、阴虚；气阴两虚证分解为气虚、阴虚等。1篇研究中未涉及的证素记为“#”而不计为0，但未提及不代表没有此种证候类型，只是不把其作为分型标准，实践结果表明若将未涉及的证素记为0后进行合并则异质性过高，将会低估证素的实际频率。

1.4 质量评价 由2名研究人员独立按照澳大利亚乔安娜·布里格斯研究所国际循证护理中心2004年制定的标准（the Joanna Briggs Institute，JBI）［8］评价纳入研究的方法学质量。不符合要求计0分；仅提及但没有详细描述或描述不全面/不准确，计1分；有详细全面准确描述，且恰当，计2分。14～20分为高质量，14分以下为低质量。如遇分歧，讨论或由第3位研究者协助解决。

1.5 统计学方法

电力电量平衡是电力系统调度计划编制的核心,它为电力系统的安全、稳定、经济运行提供了保障[1]。通过预测及保证电力电量的平衡,可以确定未来一段时间电网的基本运行方式,并为设备检修计划、联络线送受电计划、需求侧管理计划、煤炭采购计划以及财务预算计划等制定提供依据。在满足电力电量平衡和电力供应的前提下,能够实现水、火联合发电的经济调度模式,使全网效益最好[2]。为此,电力电量平衡分析一直是研究热点。

1.5.1 工具与方法 采用Ri386 2.15.2进行Meta分析。Meta分析时将数据用5种计算率的方法进行转换，正态性检验后选择最合适的方法进行单个率的合并并画出森林图，若异质性过大则进行敏感性分析使异质性减小到可接受的水平后再合并，统计各个证素率的最终合并结果与随机效应模型的置信区间。

1.5.2 效应量 一个证素的频率作为一个效应指标，多少个证素就有多少个效应指标。

1.5.3 异质性 系统评价中不同研究间的变异称为异质性，分为3种：临床异质性、方法学异质性和统计学异质性。临床异质性主要来源于各个研究中的人群、干预和结局的不同；方法学异质性由试验设计和质量的不同引起；临床异质性和方法学异质性使得每个研究获得的效应量不同，这些效应量之间的变异就是统计学异质性。本研究主要以I2作为异质性检验标准，当I2值超过25%、50%、75%时，分别提示研究间具有低度、中度及高度异质性，当I2＞50%提示存在实质性的异质性。1.5.4 敏感性分析 敏感性分析是一种对在一定假设条件下所获得结果稳定性的检验方法，目的在于发现影响Meta分析结果的主要因素。

1.5.5 发表偏倚 潜在的发表偏倚采用“漏斗”图示分析，即以r为横坐标，以ser为纵坐标绘出漏斗图，判断是否存在发表性偏倚。

1.6 关联规则分析 将频数数据转化为R软件关联规则可以提取分析的“市场篮子”格式进行关联规则分析。

2 结果

初次检索共有文献206篇，筛选符合纳入标准的文献24篇，共3 109例患者。

2.1 研究文献的一般特征 纳入研究的研究对象多为女性，其中有7项研究全为女性,足见干燥综合征患者以女性为主；研究对象的年龄范围为16～82岁，表明此病多成年后发病；病程持续时间不定，有的短于1月，有的长达30年，提示此病起病隐匿，发展缓慢。西医诊断标准参考2002年干燥综合征国际分类标准中原发性干燥征的分类标准［4］，中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》［9］。

2.2 纳入研究的方法学质量评价 24篇文献中有9个研究为高质量，15个研究为低质量。

表1 纳入研究文献中证素频数分布

2.4 效应指标的合并（以阴虚为例） 将每个证素作为一个效应指标，分别按照规定的格式建立″xx.csv″文件保存在R软件工作空间，将样本率用反正弦转换（PAS）方法进行转换，程序代码为metarate＜-metaprop（event，n，study，data=rate，sm=″PAS″，title=″″），计算出的率接近正态分布。R软件进行单个率的合并，使用metaprop函数［29］合并生成森林图，效应指标阴虚率的合并结果图见图1。

图1 阴虚率合并结果

2.5 敏感性分析 由于文献异质性较大，故进行敏感性分析。排除评分低于14分的低质量文献后，其他文献合并结果见图2。排除低质量文献后异质性仍然较高，用函数metainf（）依次逐个排除以查找异质性来源，敏感性分析结果显示纳入文献阴虚率的合并结果较稳定，见表2。

图2 高质量文献阴虚率合并结果

表2 高质量文献阴虚率敏感性分析

2.6 文献偏倚分析 结果显示24篇纳入文献无 发表偏倚，见图3—4。

图3 24篇纳入文献的漏斗图

图4 漏斗图的不对称性检验（Egger检验）

2.7 所有证素合并结果 按照“2.4”项下方法计算余下20个证素的Meta合并率，所有证素合并最终结果见表3。

表3 证素M et a分析合并结果

2.8 关联规则分析 阴虚、气虚、气阴两虚、血瘀、阴虚血瘀出现频率均高于20%，位列前5，各证素支持度分析结果见图5，关联规按提升度排序见表4。

图5 各证素支持度分析结果

表4 各证素间关联规则

3 讨论

目前中医学对干燥综合征的辨证论治有诸多临床研究报道，在辨证论治的客观化、科学化等方面取得了很多成果，由于遵循标准不同，干燥综合征辨证分型尚不统一，仍缺乏统一的辨证标准和诊疗规范，影响了中医药治疗干燥综合征的临床研究结果评价。查阅近十年文献发现干燥综合征研究多以《中药新药临床研究指导原则》（第二辑）中的辨证分型为标准，即以肝肾阴虚、气阴两虚、阴虚血瘀为基础分型，但临床经验显示阴虚、气虚、血瘀、肝、肾并不能概括干燥综合征的全部证候，湿、热、燥、毒、阳虚、津亏、血虚、胃、肺、脾等证素也是干燥综合征证候的重要组成部分。还有医家参考《中医虚证辨证参考标准》《中医临床诊疗术语·证候部分》《实用中医风湿病学》《中医内科学》等书籍中的辨证分型，还有一部分自定义证型者。纵观以往对干燥综合征证型的综述，多为选择性描述［35］，或者对各研究未进行异质性分析［36］。

本研究收集了近10年关于干燥综合征辨证分型的文献研究，摒弃描述型的传统综述形式和简单的合并计算形式，采取系统评价和Meta分析的方法对干燥综合征证型的基本单位-证素进行研究，把每个证素作为一个二分类变量，分析其在疾病分型中的重要性，并且用关联规则分析证素之间的相关关系。

纵观研究结果，阴虚的概率远远高出其他证素，提示干燥综合征的发病以阴虚为本，其次为血瘀、气虚，可见这两者对干燥综合征的发生发展也至关重要，这与前期临床研究中干燥综合征多以气阴两虚兼有血瘀的证治相符合，且疗效确切［37］。病位证素主要是胃、肺、肝、肾，中医认为胃司受纳，为五谷之府，机体的生理活动和气血津液的化生，都需要依靠饮食物的营养，所以又称胃为水谷气血之海，胃的受纳功能减弱则气血津液化生受阻，而发为干燥。肺主通调水道而为水之上源，朝百脉而助心行血，肺病则水液代谢失调，血液循环障碍而发为干燥。肝藏血，肾藏精，肾为先天之本，女子以肝为先天，肝肾不足则全身脏腑经络皆不能受濡养而发为干燥。关联规则分析挖掘出11条强关联规则，根据Meta分析合成的频率大小和关联规则分析可以组成肝肾阴虚、气阴两虚、阴虚血瘀、阴虚内热、气阴两虚血瘀等证型作为辨证参考，治疗也可以益气、养阴、活血化瘀、滋补肝肾等方药相对应。研究中有少数证素在敏感性分析之后仍然存在较大异质性，推测主要是因为临床各医师辨证和诊断方法不同，或与各研究地域不同有关（南方、北方气候特点不同），引起研究对象的差异。

干燥综合征的发病率逐年增高，而中医药及中西医结合治疗取得较好疗效，为了进一步提高疗效，应建立统一、规范的干燥综合征的中医药辨证体系，这样，才能为临床更有效治疗干燥综合征提供依据，同时为开发治疗干燥综合征的中药新药提供临床指导。本研究结果有望对干燥综合征临床中医证型规范化提供一定依据，同时对临床辨证论治有一定的指导意义。