含奥曲肽方案对出血性十二指肠球部溃疡患者幽门螺杆菌根除的疗效

程飞 甘厦 郑丽 简捷

南昌大学第三附属医院消化内科（南昌330008）

幽门螺杆菌（Hp）是慢性活动性胃炎、消化性溃疡和胃癌的主要致病因子，Hp感染已成为全球性的公共卫生事件，在胃癌高发区人群中根除Hp预防胃癌存在的成本⁃效益比优势。奥曲肽是一人工合成的8肽生长抑素类似物，被广泛用于静脉曲张性和非静脉曲张性上消化道出血的治疗，其不良反应性少和安全性高；除有效的止血作用外，国外研究也表明[1⁃2]，奥曲肽对体内外幽门螺杆菌亦有较强的抑制作用。本研究将奥曲肽四联方案用于出血性十二指肠球部溃疡（Du）患者的Hp根除治疗，对其根除Hp的有效性和安全性进行评估。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取南昌大学第三附属医院2014年1月至2016年12月期间，经紧急胃镜证实为十二指肠球部溃疡伴出血的住院患者132例为研究对象。纳入标准：（1）胃黏膜存在Hp感染；（2）DU直径0.5～2 cm；（3）内镜下无活动性出血，溃疡Forrest分型为Ⅲ；（4）年龄18～70岁，男女性别不限。排除标准：（1）4周内接受过NSAIDs、铋剂、质子泵抑制剂以及抗生素治疗者；（2）凡合并严重肝、肾、心肺等器官功能障碍者；（3）对本研究相关药物过敏者；（4）有胃手术史者。终止标准：（1）治疗期间出现严重的不良反应而无法耐受者；（2）失访 ；（3）DU再出血；（4）治疗期间患者出现其他疾病干扰本试验者。

1.2 治疗方法132例入选者随机分为标准三联组、铋剂组及奥曲肽组。标准三联组患者口服奥美拉唑（洛赛克20 mg，2次/d）、克拉霉素（克拉仙500 mg，2次/d）、阿莫西林（同达莫星1 g，2次/d）；铋剂组、奥曲肽组分别在标准三联组方案基础上加上枸橼酸铋钾（丽珠得乐220 mg，2次/d）、奥曲肽（善宁25 μg/h静脉泵入3 d），14 d的疗程治疗后，继续口服奥美拉唑20 mg，1次/d，持续4周。

1.3 H.pylori检测采用14C呼气试验和改良Giemsa染色法联合检测Hp，以排除出血所致的Hp假阴性结果，分别于治疗前和治疗结束后4周进行[3]；两项结果均阳性确定为Hp感染，两项结果阴性确定为Hp根除。

1.3.1 14C呼气试验改良Giemsa染色胃镜下各取2块胃窦、胃体粘膜组织，切片脱蜡至水，用蒸馏水漂洗3次，加入Giemsa氏工作液（Giemsa贮存液与pH 7.0磷酸缓冲液按1∶4混合）50℃孵育30 min，1%醋酸分化，蒸馏水清洗，滤纸吸干，无水酒精脱水，常规透明、封固。

1.3.2 14C呼气试验空腹或进食2 h以后受试，用约20 mL饮用水送服尿素14C胶囊一粒后，静坐15 min；取出集气卡，嘱受试者中等力度吹气，当CO2集气卡内指示剂由橙红色变成黄色时停止吹气，将集气卡插入测量仪器的测量室中，做样品碳14C放射性（CPM）测定。Hp感染判断值：阳性为CPM≥50，阴性为CPM＜50。

1.4 溃疡疗效的判定标准愈合：胃镜下溃疡消失，伴或不伴周边炎症；有效：溃疡大小缩小≥50%；无效：溃疡缩小≤50%。

1.5 随访与临床观察：分别于患者口服药物后第11、39天随访，观察患者在治疗期间的不良反应、DU再出血情况，详细记录患者不良反应发生的时间及症状。

1.6 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件，Hp根除率以意向性治疗（ITT）分析和按方案（PP）分析表示，计数资料用χ2检验，计量资料用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料3组中各有1例失访，标准三联组和铋剂组分别有2例、1例因DU再出血而退出试验，最终126例患者完成治疗。各组患者的性别、年龄、病程（出血）、溃疡直径大小均无统计学意义（P＞ 0.05）。见表1。

表1 3组患者的一般资料的比较Tab.1 Comparison of general data in three groups ±s

表1 3组患者的一般资料的比较Tab.1 Comparison of general data in three groups ±s

项目性别（男/女）年龄（岁）病程（h）溃疡直径（cm）标准三联组（n=44）23/21 46±5 9±3.5 1.0±0.3铋剂组（n=42）27/15 43±7 10±5 1.1±0.3奥曲肽组（n=46）24/22 44±6 12±4.5 1.2±0.4

2.2 H.pylori根除率标准三联组、铋剂组、奥曲肽组分别有32例、37例、41例患者成功根除H.pylori，3组ITT根除率分别为72.7%、88.1%和89.1%，奥曲肽组和铋剂组显著高于标准三联组，差异有统计学意义（χ2＝5.403，P＝0.014；χ2＝4.724，P＝0.037），而奥曲肽组和铋剂组间差异无统计学意义（χ2＝0.057，P＝0.812）；3组PP根除率分别为 78.0%、92.5%和91.1%，奥曲肽组和铋剂组显著高于标准三联组，差异有统计学意义（χ2＝5.512，P＝0.018；χ2＝4.662，P＝0.035），奥曲肽组和铋剂组间差异无统计学意义（χ2＝0.063，P＝0.780）。见表2。

2.3 内镜下溃疡愈合及再出血奥曲肽组、铋剂组和标准三联组分别有45例、40例、41例完成治疗并复查胃镜，内镜下结果显示，奥曲肽组和铋剂组的溃疡愈合总有效率显著高于标准三联组，差异有

统计学意义（χ2＝5.534，P＝0.018；χ2＝4.602，P＝0.038），奥曲肽组和铋剂组间差异无统计学意义（P＝0.626）。标准三联组和铋剂组共有3例出现再出血，均发生在口服药物后2～3 d，此两组患者的溃疡再出血率均高于奥曲肽组，差异有统计学意义（χ2＝5.872，P＝0.026；χ2＝4.938，P＝0.041），而标准三联组和铋剂组间溃疡再出血率差异无统计学意义（P＝0.327），见表3。

2.4 不良反应发生率的比较3组患者不良反应轻微，不影响患者服药的依从性，均在停药后3 d内缓解。主要不良反应为头晕、口苦、乏力、恶心、腹胀、便秘。标准三联组、铋剂组、奥曲肽组的不良反应发生率分别为 6（14.6%）、8（20%）和 7（15.6%），铋剂组显著高于标准三联组和奥曲肽组，但差异无统计学意义（χ2＝0.062，P＝0.722），后两组间差异亦无统计学意义（χ2＝0.058，P＝0.591），见表4。

表2 H.pylori根除率的比较Tab.2 Comparison of the Hp eradication rates in three groups

表3 内镜下DU愈合率及DU再出血率的比较Tab.3 Comparison of DU healing rates and rebleeding rates in three groups 例（%）

表4 不良反应发生率的比较Tab.4 Comparison of side effect rate in three groups 例（%）

3 讨论

Hp胃炎是一种感染性疾病，全球Hp平均感染率高达50%[4⁃5]，不同国家和地区存在差异，我国感染率最高可达83.4%，约15%～20%的感染者发生消化性溃疡。消化性溃疡是最重要的Hp根除适应证，根除Hp可促进溃疡愈合，可显著减少溃疡复发和并发症的发生[6]。2017年国内第5次Hp处理共识已推荐铋剂四联疗法作为一线的首选根除方案[7]。然而，铋剂短期应用安全性较高，因其具有潜在肾毒性，临床应用存在一定的局限性。近年来，国外不少学者仍在致力于不含铋剂Hp根除方案的研究，序贯疗法、伴同疗法和混合疗法均是被Maastricht V处理共识推荐的不含铋剂根除方案，其疗效优于7 d标准三联疗法；目前这三种疗法的根除疗效尚存在争议，韩国的一项研究表明[8]，在克拉霉素耐药率为17.9%的区域，10 d伴同疗法（泮托拉唑+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑）的ITT和PP根除率分别为81.9%和93.4%，显著优于10 d含克拉霉素的序贯疗法（ITT和PP分别为76.6%和84.8%）；而Maastricht V共识同时也指出，当克拉霉素和甲硝唑双重耐药率＞15%，伴同治疗也难以获得满意的根除率；2011年国外学者HSU在序贯疗法和伴同疗法的基础上首次提出了混合疗法，最初的14 d方案即埃索美拉唑+阿莫西林7 d和埃索美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑7 d，其根除率可高达97.4%；近期国内一项有满意根除率的研究表明[9]，14 d混合疗法的根除率优于含铋剂的四联方案，其根除率接近于HSU的研究结果。

奥曲肽是一种疗效确切的止血药物，被临床上广泛用于各种原因引起的静脉曲张性和非静脉曲张性上消化道出血，如食道胃底静脉曲张破裂出血、消化性溃疡、胃癌等。有研究发现，Hp感染时胃窦黏膜和胃液中生长抑素（SS）含量均下降，D细胞数目和SS的mRNA表达也减少，而根除Hp后这些指标均可恢复，提示Hp感染与SS含量正相关性[10⁃11]。另有体外试验证实，以不同浓度的生长抑素作用于培养的H.pylori，当SS的浓度约为10⁃11mol/L时即能抑制Hp的增殖，此浓度亦为正常人胃液的SS浓度[11]。LADAS等[2]首次采用3 d奥曲肽四联方案治疗了26例Hp阳性的消化性溃疡的患者，8周时Hp根除率可达88.5%，4周时溃疡愈合率为92.3%，且上腹痛均在2～12 d内缓解，鉴于我国H.pylori复杂的耐药现状，该短疗程奥曲肽四联方案已难以达到满意的根除效果。本研究以Hp感染率较高的十二指肠球部溃疡的患者为研究对象，选择14 d疗程的奥曲肽四联方案为观察组，分别与含铋剂组和标准三联组进行根除率的对照比较，结果显示，标准三联组ITT根除率仅为72.7%，而奥曲肽组ITT和PP根除率分别为89.1%、91.1%，达到了Graham评级系统的B级水平，疗效与含铋剂四联方案相当，因此认为标准三联方案加入奥曲肽能克服部分克拉霉素的耐药性。关于延长疗程是否能提高四联疗法的Hp根除率目前尚无定论，荟萃分析显示[12]，不含铋剂方案的Hp根除疗效存在时间依赖性，且5、7、10 d根除率随着疗程的延长而增加，尤其对耐克拉霉素和（或）甲硝唑菌株更有效。根除Hp且使患者获得症状改善，是评价根除疗效的另一重要因素，本研究还显示奥曲肽四联方案能够有效减少溃疡再出血，奥曲肽组无一例发生再出血，止血效果优于铋剂组和标准三联组，在未完成治疗的6例患者中，除3例失访外，其余3例均因溃疡出血而退出原方案。值得注意是，南昌地区亦属于克拉霉素高耐药区域，本研究未进行Hp培养和抗生素耐药性的检测，可能会抵消奥曲肽方案根除Hp的部分疗效。然而，H.pylori是否对奥曲肽存在耐药，以及奥曲肽与PPI或抗生素是否存在协同作用尚不清楚，有待于后期研究进一步明确。

关于Hp阳性的出血性消化性溃疡如何选择Hp根治的时机，我国上消化道出血诊治指南建议，Hp根除治疗应在出血停止后尽早开始；然而，此类出血患者多因消化性溃疡病因未去除早期容易再次出血，这是导致铋剂或不含铋剂方案Hp根除治疗中断的原因之一，且口服铋剂引起的黑便有时与溃疡出血鉴别困难。本研究发现奥曲肽四联方案Hp根除率与铋剂四联方案相当，不良反应少，再出血率低，尤其适合于消化性溃疡伴出血的住院患者。目前奥曲肽胶囊在美国已进入III期临床试验，随着其口服剂型的上市，该方案或可作为Hp根除的理想方案。此外，由于本研究病例选择相对较少，该方案是否适用于其他地区，亟待大样本的临床研究验证。