短期口服中等剂量的醋酸泼尼松片对合并有慢性肾病1～3期的急性痛风性关节炎的疗效与安全性

胡秋侠 李博 谭锦辉 吴系美 佘若男 胡建云 黄进娣

深圳市龙华区人民医院1内五（风湿免疫及肾内科）区，2风湿免疫科（广东深圳518109）

在我国，痛风已经由过去的少见病逐渐成为常见病[1]。痛风反复发作，可以造成受累关节附近的骨质破坏，还与泌尿系结石形成、糖尿病及冠心病等发病密切相关[2]。研究已经证实，许多痛风患者的发病与患者的高尿酸血症密切相关。而高尿酸血症已被证实是肾结石的常见的病因之一，病程较久的严重肾结石很容易引起肾积水甚至肾功能不全[3]。一些痛风患者饮食没有节制，也容易同时合并存在高血压病及糖尿病[4]，这也是引起痛风患者肾功能不全的一个因素。另外，痛风患者较长时间地服用降尿酸药物，也容易引起药物性肾脏损伤[5]。目前国内外最新痛风治疗指南里用于治疗痛风急性发作的三种常用药物，例如秋水仙碱及非甾体类抗炎镇痛药（NSAIDs），均具有一定的肾毒性，糖皮质激素类药物也会因为引起代谢增快而加重肾脏负担。治疗痛风时使用糖皮质激素究竟会不会加重痛风患者已有的肾脏功能不全，目前国内外尚少见这方面的研究。在上述背景下，为了评估短期口服中等剂量的醋酸泼尼松片（强的松）在急性痛风性关节炎伴有慢性肾病（CKD）1～3期时的疗效与安全性，以期给临床医生提供用药参考，本研究使用了短期口服中等剂量的醋酸泼尼松片（强的松）对68例伴有CKD 1～3期的急性痛风性关节炎患者进行了为期7 d的治疗，现将相关结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 病例对象本研究设计为前瞻性研究，陆续收集2015年10月至2017年10月期间在本院风湿免疫科门诊就诊的符合入选标准的痛风患者的临床资料。入选标准[6⁃7]：（1）年龄≥18 岁；（2）同意参加本次研究；（3）诊断均需符合美国风湿病学会（ACR）与欧洲抗风湿病联盟（EULAR）在2015年共同修订的新的痛风分类标准；（4）患者疼痛自我评估（5分Likert量表）至少为中度（2分），痛风发作时间不超过48 h；（5）治疗前当日的肾功能检查显示有轻、中度的肾功能不全，即肾小球滤过率的估算值（eGFR）范围介于30～89 mL/（min·1.73 m2）；（6）患者同意在研究期间及停药后的随访期禁酒，并避免超常的剧烈体力活动。

排除标准：（1）伴急性胰腺炎、慢性胰腺炎的痛风患者；（2）伴各种急性期感染者，包括各种急性期病毒性肝炎且病情尚未控制稳定者；（3）妊娠期女性患者；（4）合并消化性溃疡、急性上消化道出血或穿孔的患者；（5）合并肝功能或其他重要器官功能损伤；（6）其他不适合使用激素的情况，例如未控制的高血压、糖尿病、肾功能不全、肿瘤等；（7）患者同时伴有其他疾病或关节疾病，可能混淆或干扰对本研究疗效的评价。包括但不限于以下疾病：研究关节同时伴发的慢性症状性骨关节炎（非研究关节的骨关节炎可以入组）、其它炎性关节炎（如：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、脊柱关节炎、风湿性多肌痛）、假性痛风、Paget骨病影响研究关节、骨软骨炎、研究关节的骨坏死，黄褐病，原发性骨软骨瘤等；（8）在过去的2年内研究关节有急性韧带或半月板损伤史的患者，或在第一次随访前6个月内行膝关节镜检查的患者；（9）患者在随访之前的48 h内接受药物包括糖皮质激素、NSAIDs、秋水仙碱。患者1个月内服用过皮质激素或接受过静脉、肌注或关节内注射过皮质激素。研究期间禁止同时使用任何其他止痛剂。本研究经深圳市龙华区人民医院伦理委员会审批通过，所有入选的患者均需签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 痛风患者临床资料的收集记录研究中入选的痛风患者的病史、体格检查结果及检验检查资料。教会每一位痛风患者自行对关节疼痛情况进行评估并及时记录在规定的表格里，教会患者如何上报可能遇到的不良反应。痛风患者的辅助检查包括治疗前、最后一次治疗结束后次日的血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血糖等。其中血常规的检测使用全自动血常规检测仪，肝功能、肾功能、血糖的检测使用全自动生化分析仪，所有检测完全按照仪器说明书要求操作。

1.2.2 服药方法符合入选条件的痛风患者接受口服醋酸泼尼松片（强的松）的治疗。醋酸泼尼松片（强的松）的给药方法为每天一次，每次30 mg，早饭后口服[8]。所用药物醋酸泼尼松片（强的松）由浙江仙琚制药股份有限公司生产，规格为5 mg/片，100片/瓶，药物批准文号为国药准字H33021207。

1.2.3 疗效评估痛风患者在治疗前，自行先对受累关节的疼痛程度进行评估，然后在服药的第1～7天，口服药物4 h后，自行对关节疼痛程度进行再次评估。研究者在治疗前亦对痛风患者受累关节的疼痛程度进行评估，然后分别在患者服药治疗的第2、5、7天，在患者口服药物4 h后，对痛风患者受累关节的疼痛程度进行再次随访评估。关节疼痛程度的评估采用5分Likert量表法，具体内容为：此时关节疼痛程度：0＝不痛；1＝轻、中度疼痛；2＝中度疼痛；3＝重度疼痛；4＝极度疼痛。所有评估结果均由评估者及时记录在评估表中。

研究者分别在治疗前及在患者服药治疗第7天口服药物4 h后，评估痛风患者受累关节的皮肤发红程度、关节压痛程度及关节肿胀程度。皮肤发红程度的评估采用3分Likert量表法（0＝无关节处皮肤发红；1＝没看到关节处皮肤发红；2＝有关节处皮肤发红）。关节压痛程度的评估采用4分Likert量表法（0＝无疼痛；1＝患者诉轻、中度疼痛；2＝患者诉疼痛并退缩；3＝患者诉明显疼痛，肢体退缩撤回）。关节肿胀程度的评估采用4分Likert量表法（0＝无关节肿胀；1＝可触及关节肿胀；2＝可见的关节肿胀；3＝肿胀超出关节边缘）。痛风患者及研究者分别在患者服药治疗的第7天，在患者口服药物4 h后，对治疗的整体疗效进行评估。评估分5分Likert量表，具体内容为：4＝非常差，疼痛没有减轻；3＝差，疼痛减轻程度不超过50%；2＝一般，50%＜疼痛减轻程度＜80%；1＝好，疼痛减轻程度不低于80%，但未完全缓解；0＝非常好，疼痛完全缓解。

1.2.4 安全性评价在服药前和服药治疗的第7天口服药物4 h后，分别进行生命体征监测、实验室及其他辅助检查评估。评估项目包括肝功能、肾功能、血糖、电解质、血常规、尿常规及心电图等检查。在治疗前教会患者自行密切观察并随时汇报与治疗目的无关的各种不良事件，研究者在治疗的第2、5、7天对患者进行随访，询问并记录不良反应的发生时间、表现、程度、处理经过及转归，最好由研究者判断不良反应与临床药物的因果关系。若不良事件或其后果于疗程结束后持续存在，须随访至其消失或稳定。若出现严重不良事件（包括致死、危及生命、功能障碍或致残、导致住院）应立即通知临床研究负责单位、医学伦理委员会及上级药品食品监督管理部门和卫生行政部门。

1.3 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析。计量资料采用来表示，在比较不同组间计量资料的差异时采用独立t检验，在分析痛风患者及研究者对治疗的整体疗效评估结果时采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料共有68例痛风患者入选本研究，其中男性66例，女性2例，年龄最小21岁，最大67岁，平均为（39±13）岁。入选研究的痛风患者的年龄、性别、病程及基线特征等资料见表1。

表1 痛风患者的一般情况Tab.1 Characteristics of patients with gout ±s

表1 痛风患者的一般情况Tab.1 Characteristics of patients with gout ±s

项目年龄（岁）男[例（%）]病程[中位数（范围），年]体质指数（kg/m2）治疗前尿酸水平（μmol/L）既往痛风发作次数[中位数（范围）]关节累及情况[例（%）]单关节累及多关节累及第1跖趾关节累及其他下肢关节（足部、踝及膝）累及其他上肢关节（腕、肘及手）累及痛风患者（n=71）39±13 66（97.1）2.5（0～17）27.62±2.81 573±82 2（0.1～35）61（89.7）7（10.3）56（82.4）10（14.7）5（7.4）

2.2 疗效评估痛风患者自己在治疗前及服药的第1～7天期间，对关节疼痛程度评估的结果依次为（3.8 ± 0.6）、（1.5 ± 0.1）、（0.9 ± 0.5）、（0.5 ±0.5）、（0.4 ± 0.5）、（0.3 ± 0.5）、（0.2 ± 0.4）及（0.1 ±0.3）。统计分析显示在服药治疗的第1天，患者受累关节疼痛程度即有显著减轻（t＝3.862，P＝0.000）；在服药治疗后，关节疼痛程度有逐渐减轻的趋势，在服药治疗第7天时，多数痛风患者受累关节疼痛已经接近完全缓解（t＝2.046，P＝0.045）。

研究者在痛风患者治疗前及服药治疗的第2、5、7天，对关节疼痛程度评估的结果依次为（3.2±0.4）、（1.7 ± 0.6）、（0.3 ± 0.5）及（0.1 ± 0.2）。统计分析结果显示在服药治疗的第2 d，痛风患者受累关节疼痛程度即有显著减轻（t＝23.055，P＝0.000）；在服药治疗第7天时，多数痛风患者受累关节疼痛已经几乎完全缓解t＝1.758，P＝0.083）。研究者在痛风患者治疗前对受累关节的皮肤发红程度、关节压痛程度及关节肿胀程度的评估结果依次为（2.0±0.0）、（2.9±0.3）及（2.1±0.3），在患者服药治疗的第7 d口服药物4 h后的相应评估结果依次为（1.6±0.8）、（0.6±0.5）及（1.0±0.2）。统计分析结果显示受累关节的皮肤发红程度、关节压痛程度及关节肿胀程度在服药7 d后均有显著减轻（t＝5.578，P＜ 0.05；t＝41.581，P＜ 0.05；t＝ 27.351，P＜ 0.05）。

痛风患者及研究者在患者服药治疗的第7天口服药物4 h后对治疗的整体疗效评估结果见表2，统计分析结果提示痛风患者及研究者对治疗的整体疗效评估无显著差异，有效率均达100%，60%左右的患者在治疗后完全缓解。

表2 痛风患者及研究者对治疗的整体疗效评估Tab.2 The patients'global assessment of response to therapy and the investigators'global assessment of response to therapy 例（%）

2.3 安全性评估在治疗过程中，有5例（7.35%）痛风患者在服药过程中出现恶心，有3例（4.41%）痛风患者在服药过程中出现轻微腹痛，在饮食注意后上述症状迅速缓解，无头晕、心悸等其它不良反应。所有痛风患者在治疗前后的肾功能情况见表3，统计分析显示患者肾功能在治疗结束后未见显著变化，肌酐水平仍有轻、中度升高。

表3 痛风患者在治疗前后的肾功能情况Tab.3 The renal funtion before and after the therapy ±s

表3 痛风患者在治疗前后的肾功能情况Tab.3 The renal funtion before and after the therapy ±s

组别尿素氮（mmol/L）尿酸（μmol/L）肌酐（μmol/L）eGFR治疗前15.53±1.18 519.00±12.64 137.28±5.03 68.50±6.27治疗后15.47±1.40 517.40±39.18 138.18±9.68 67.91±6.32 t值0.322 0.338 0.987 0.675 P值0.749 0.737 0.327 0.502

3 讨论

目前国内外有关痛风的治疗指南有很多，例如英国风湿病学会（BSR）在2007年制定的指南[9]、美国风湿病学会在2012 制定的指南[10⁃⁃11]、多个国家相关专家在2014年共同制定的指南[12]、欧洲抗风湿病联盟在 2016 年制定的指南[13⁃⁃14]及中华医学会风湿病学分在制定的《2016中国痛风诊疗指南》等。对于急性痛风性关节炎的治疗原则，也有一个演变过程。在早期的痛风诊治指南中，对急性痛风性关节炎大多首先推荐大剂量秋水仙碱。由于这种大剂量秋水仙碱容易引起腹痛腹泻等不良反应[15]，并且对起病较久的患者疗效相对较差，因此限制了这种方法的应用。在最新的痛风诊治指南中，对于急性痛风性关节炎，大都推荐NSAIDs、低剂量秋水仙碱及短期应用中等剂量的糖皮质激素进行治疗，接诊医生可以根据患者的不同情况灵活选择并可以联合使用。

本研究观察了口服中等剂量的醋酸泼尼松片（强的松）对急性痛风性关节炎在合并CKD 1～3期时的疗效与安全性，发现中等剂量的醋酸泼尼松片（强的松）不但可以迅速缓解痛风患者的关节疼痛症状，而且可以减轻关节压痛、关节肿胀及皮肤发红的关节炎症表现。至于安全性方面，口服中等剂量的醋酸泼尼松片（强的松）不但不会加重痛风患者已有的肾功能不全，而且胃肠道反应等其他不良反应的发生率也很低，尤其是没有发现严重的不良反应。目前国内外均尚未见口服糖皮质激素对痛风患者肾功能影响方面的研究结果报道。

本研究结果尚存在以下几点不足。第一，本研究是单中心、小样本的研究，结果尚需在不同种群、大样本患者中验证。第二，观察时间尚短，尚未观察研究中的患者接下来在缓解期是否存在容易复发等其他问题。第三，本研究中所纳入的痛风患者病情相对单纯，没有存在传染性疾病、消化性溃疡、其他重要脏器功能不全等复杂情况，而且患者的发病时间也大多较短，没有纳入慢性痛风性关节炎急性加重等相对复杂的情况。期待国内外其他研究者能在接下来的研究中可以克服上述不足，提供更高水平的有关痛风在复杂条件下治疗方面的循证医学证据。

总之，本研究证明短期口服中等剂量的醋酸泼尼松片（强的松）片对伴CKD 1～3期时的急性痛风性关节炎疗效迅速、肯定，并且安全性非常好，不会加重痛风患者已有的肾功能损害，但本研究结论尚有待进一步验证。