甲状腺功能亢进症患者抗甲状腺药物治疗1个月血钙、甲状旁腺素、碱性磷酸酶的变化

王转锁 王新军

海南医学院第一附属医院内分泌科（海口 570102）

甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是一种内分泌常见病，是多系统的综合征，可影响骨骼系统。Graves病是甲亢最常见的病因，约占所有甲亢患者的85%。甲状腺激素在骨发育、成熟、骨代谢中的作用必不可少[1]。甲亢是继发性骨质疏松症的常见病因，可引起骨量减少，骨质疏松，增加骨折风险[1]。甲状旁腺素（PTH）是一种由甲状旁腺主细胞分泌的肽类激素，由84个氨基酸组成，主要调节钙磷代谢，维持钙和磷的平衡，可以增加骨骼释放钙和磷，也可以增加钙和磷的重吸收[2]。研究发现，与对照组比较，近半年未服用抗甲状腺药物或服用抗甲状腺药物小于一周的初发或复发Graves病患者，血钙、磷、碱性磷酸酶（ALP）水平升高，血PTH降低[3]。

目前国内关于Grave病患者抗甲状腺药物治疗后血钙、磷、ALP、PTH水平变化的研究报道较少。为了探讨Grave病患者抗甲状腺药物治疗后血钙、、ALP、PTH水平变化及其与甲状腺功能的关系，本研究观察了Graves病患者抗甲状腺药物治疗前及治疗1个月血钙、磷、ALP、PTH变化。

1 对象与方法

1.1 一般资料2016年11月至2017年7月海南医学院第一附属医院内分泌科门诊及住院确诊的初诊Graves患者36例（男13例，女23例）纳入本研究，年龄11～60岁，病程4（1，6）月（1周 ～24个月），抗甲状腺药物治疗前均查血钙、磷、ALP、肝功能、PTH、促甲状腺素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、促甲状腺素受体抗体（TRAb）。所有患者予抗甲状腺药物甲巯咪唑治疗，24例患者（静息心率＞90次/min）服用β受体阻滞剂（普萘洛尔或比索洛尔或美托洛尔），6例肝功能异常患者服用护肝药物（肌苷片或复方甘草酸苷片）。治疗1月后复查血 TSH、FT4、FT3、PTH、钙、磷、ALP、肝功能。Graves病纳入标准：（1）甲状腺毒症所致高代谢的症状和体征；（2）甲状腺弥漫性肿大；（3）血清TSH浓度降低，血清甲状腺激素浓度升高；（4）眼球突出和其他浸润性眼征；（5）胫前黏液性水肿；（6）TRAb阳性；（7）甲状腺核素显像提示甲状腺摄取功能增强。以上标准中，前3条为诊断必备条件，后4条可进一步为病因确定提供依据[4]。所有Graves病患者无糖尿病、高血压、肝肾疾病、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病及长期使用钙剂、糖皮质激素及维生素D史。所有患者均排除亚急性甲状腺炎等一过性甲状腺毒症。正常对照组55例（男16，女39），年龄17～53岁，来自海南医学院学生、海南医学院第一附属医院规培医生及职工、门诊体检人员、患者家属等，既往体健，查空腹血糖、肝功能、肾功能、TSH均正常，无长期使用钙剂、糖皮质激素及维生素D史。

1.2 方法空腹抽取静脉血，分离血清，生化法测定血钙、磷、ALP、肝功能，检测仪器为德灵全自动生化分析仪；化学发光法测定血PTH及TSH、FT4、FT3、TPOAb、TGAb，检测仪器为雅培i2000化学发光免疫分析仪，采用美国雅培公司生产的检测试剂盒，批间变异系数和批内变异系数均小于10%；放射免疫法测定TRAb，检测仪器为GC⁃911型γ放射免疫计数仪，采用天津市协和医药科技有限公司生产的检测试剂盒，批间变异系数和批内变异系数均小于10%。

1.3 统计学方法研究数据用SPSS 16.0统计软件进行统计分析。符合正态分布的定量资料以（）表示，组间比较采用两独立样本t检验，抗甲状腺药物治疗前后比较采用配对t检验。非正态分布数据用中位数（四分位间距）表示，组间比较采用非参数检验（Mann⁃Whitney U检验），抗甲状腺药物治疗前后比较采用配对非参数检验（Wilcoxon检验）。符合正态分布的两因素相关性分析采用Pearson相关分析。不符合正态分布的两因素相关性分析采用Spearman相关分析。两组性别比采用卡方检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Graves病组治疗前和对照组一般资料及骨代谢指标比较两组之间性别、年龄比较，均无统计学意义，具有可比性，见表1。

表1 Graves病组治疗前和正常对照组一般资料及骨代谢指标比较Tab.1 Comparison of general data and biochemical markers of bone turnover between Graves′disease group and control group

2.2 Graves病组治疗前后甲状腺功能、骨代谢指标、肝功能比较 抗甲状腺药物治疗前血谷丙转氨酶（ALT）增高19例，40.45～119.91 U/L（正常参考值5～40 U/L），其中2例 ＞80 U/L，治疗1月后降低或恢复正常14例，治疗后新发血ALT升高4例（49.24～130 U/L，其中1例 ＞80 U/L）。抗甲状腺药物治疗前谷草转氨酶（AST）增高3例，40.1～60 U/L（正常参考值5～40 U/L），治疗1月后均恢复正常，治疗后新发血AST增高1例（49.2 U/L）。抗甲状腺药物治疗前血总胆红素（TBIL）增高9例，19.3 ～ 33.3 μmol/L（正常参考值1.7 ～ 20 μmol/L），治疗1月后7例降低或恢复正常，2例轻度升高0.5～0.8 μmol/L，治疗后新发血TBIL轻度增高1例，25.1 μmol/L。见表2。

2.3 Graves病组治疗后1个月与对照组一般资料及骨代谢指标比较对数转换后PTH符合正态分布，行t检验。具体结果见表3。

表2 Graves病组治疗前后甲状腺功能及骨代谢指标比较Tab.2 Comparison of thyroid function and biochemical markers of bone turnover between before and after antithyroid drug treatment in Graves′disease group

表3 Graves病组治疗1月后和对照组一般资料及骨代谢指标比较Tab.3 Comparison of general data and biochemical markers of bone turnover between control group and Graves′disease group after one⁃month of antithyroid drug treatment

2.4 Graves病组抗甲状腺药物治疗前骨代谢指标与甲状腺功能、甲亢病程相关性分析Graves病组抗甲状腺药物治疗前血PTH为非正态分布，经对数转换符合正态分布，再行Pearman相关分析，血PTH与血钙呈负相关（r=-0.428，P=0.009）。

Graves病组抗甲状腺药物治疗前骨代谢指标与甲状腺功能、甲亢病程Spearman相关分析见表4。

3 讨论

本研究Graves病患者抗甲状腺药物治疗前血钙增高、PTH降低，与本研究组之前的研究结果一致[3]。甲亢患者骨吸收增加、骨钙释放，使血钙增高。相关分析显示Graves病组抗甲状腺药物治疗前血钙与FT3呈正相关趋势（临界统计学差异），提示甲亢程度越重，骨吸收越明显。甲亢患者，过多的甲状腺激素可能刺激成骨细胞和破骨细胞分化，后者占优势，骨吸收率增高。甲状腺激素对骨代谢影响的具体机制尚不明确，可能通过Wnt/β⁃catenin信号通路对骨形成和骨破坏发挥效应[6]。TSH促进成骨细胞活性，减少破骨细胞活性，抑制骨吸收，甲亢时TSH降低可独立于甲状腺激素对骨代谢产生不利影响。甲亢患者血白介素⁃6（IL⁃6）水平增高，IL⁃6不仅是炎症因子，也是促进骨吸收的重要因素之一。

Graves病组抗甲状腺药物治疗前血钙与血PTH呈负相关，血钙增高反馈抑制PTH分泌，导致血PTH降低。Graves病患者抗甲状腺药物治疗1月后甲状腺功能明显改善后血钙明显降低，血PTH明显增高。甲亢组治疗1月后血钙仍明显高于对照组，血PTH恢复至对照组水平。国外一项研究[7]亦发现，与抗甲状腺药物治疗前比较，甲亢患者甲状腺功能恢复后血PTH明显升高，与本研究结果一致。研究结果显示，Graves病患者抗甲状腺药物治疗1月后骨吸收增强明显改善，但尚未恢复正常。

表4 Graves病组药物治疗前骨代谢指标与甲状腺功能、甲亢病程相关性分析Tab.4 Correlation analysis between biochemical markers of bone turnover and thyroid function，duration in Graves′disease group before antithyroid drug treatment

血清ALP和骨特异性碱性磷酸酶（B⁃ALP）是骨形成标志物[8]，血清中大部分ALP来源于肝脏和骨骼。甲亢患者血碱性磷酸酶增高反映骨同工酶增高[9]。本研究Graves病组抗甲状腺药物治疗前血清ALP明显高于对照组，与FT3、FT4均呈正相关，提示甲亢程度越重，骨形成程度越明显。抗甲状腺药物治疗1月后血清ALP高于治疗前，研究结果显示Graves病患者骨形成活性增强，抗甲状腺药物治疗1月未改善。本研究治疗前增高的总胆红素多降低或恢复正常，仅1例新发轻度增高，可排除胆汁淤积引起的血ALP增高。国外一项研究亦发现，32例甲亢患者抗甲状腺药物治疗1月后血ALP（226±21）μmol/L明显高于治疗前血ALP（146± 19）μmol/L，与本研究结果一致，该项研究抗甲状腺药物治疗6月后血ALP始恢复至正常对照水平（86 ± 8）μmol/L[10]。国外另一项研究发现男性甲亢患者抗甲状腺药物治疗1～7年，甲状腺功能正常至少半年，血B⁃ALP仍高于正常对照组[11]。以上研究说明甲亢患者抗甲状腺药物治疗后骨形成活性增强改善是个慢性过程。新诊断甲亢患者抗甲状腺药物治疗数周后骨形成活性增强可能与以下因素有关[12]：PTH和其他因子如胰岛素样生长因子1（IGF1）的促合成代谢作用、高甲状腺激素对成骨细胞的抑制作用的解除、骨循环缩短的成骨细胞相延长。

本研究结果显示Graves病患者骨转换增强，抗甲状腺药物治疗1月后骨吸收增强明显改善，骨形成增强未改善，有助于骨重塑。

临床工作中应重视Graves病患者骨代谢变化，本研究结果有助于Graves病骨代谢疾病的防治。本研究存在不足，抗甲状腺药物治疗后随访时间较短，样本量偏少，应扩大样本量延长随访时间观察Graves病患者骨代谢指标变化。