血浆置换及免疫抑制剂联合美罗华治疗血栓性血小板减少性紫癜临床观察

刘 宜 平

(四川绵阳市中心医院血液内科 绵阳 621000)

血栓性血小板减少性紫癜(TTP)为少见致死性多系统性微血管疾病，发病率2/100万～8/100万，无血浆置换(PE)死亡率可达90%[1]，有PE后死亡率下降至25%。现就我院2006年1月～2016年11月30例TTP患者分析病因、比较PE及免疫抑制剂(糖皮质激素或环孢素)联合美罗华疗效、转归、随访情况。

1 资料与方法

1.1 病例选择

收集2006年1月～2016年4月绵阳市中心医院血液内科TTP患者30例,均符合《血液病诊断及疗效标准》[2]。男12例，女18例，年龄21～68岁(中位年龄43岁)。

1.2 临床资料收集

观察患者临床表现，实验室指标变化：包括血小板数(PLT)、乳酸脱氢酶(LDH)、间接胆红素(IBIL)及外周血破碎RBC计数等。

1.3 分组及治疗方式

(1)对照组：新鲜冰冻血浆 20～40 ml/kg×1～2次/天PE，并予泼尼松1 mg·kg-1·d-1。若好转PLT >50×109/L，减少PE频率(2～3天1次)，PLT及IBIL正常停止PE，继续激素减量治疗。

(2)环孢素组:在PE基础上加用环孢素，起始量(3～6)mg·kg-1·d-1,分2～3次口服，3个月后减量，总疗程6个月。

(3)美罗华组：对照组基础上，若无感染加美罗华 375mg/m2qw×4次(美罗华在PE后立即输注减少PE对其清除)。

对症支持:贫血予输RBC悬液。一般不输PLT，仅在PLT<10×109/L并严重出血时输PLT，有感染或肾衰予相应治疗，严重抽搐适当镇静。

1.4 疗效判定

《血液病诊断及疗效标准》标准：(1)有效：血小板计数正常，无临床症状和体征；(2)部分有效：PLT≥50×109/L或较基础值升高1倍，无临床症状体征；(3)无效：PLT<20×109/L或升幅小于1倍、临床症状加重；(4)复发：在完全缓解30天后再次出现TTP临床表现。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 一般资料

30例患者(男12例，女18例)男女比例2∶3，患者年龄21～68岁(中位年龄43岁)。

2.2 临床表现

典型Moschowitz's五联征(血小板减少、神经系统症状、微血管性溶血、发热、肾脏损害)患者6例(20%)，有前3种表现患者18例(60%),30例(100%)均有血小板减少，24例(80%)有神经系统表现，23例(76.67%)有微血管性溶血，11例(36.67%)有发热，12例(40%)有肾脏损害。

2.3 病因统计

30例(100%)均急性发病，5例(16.67%)经检查明确合并自身免疫疾病，3例(10%)合并妊娠，4例(13.33%)合并感染，2例(6.67%)检查为肿瘤，其余16例(53.33%)不明原因。我院无法开展血浆ADAMTSl3活性及其抑制物水平检查，仅2例患者同意外送上述检查，外送2例均为ADAMTSl3活性小于5%，1例抑制物阳性。

2.4 治疗效果

对照组4例(26.67%)死亡，环孢素组1例(16.67%)死亡，美罗华组(100%)全部存活。但3组总有效率之间无明显统计学差异。

表1 治疗效果对比

组别n治愈有效无效总有效率对照组1574457.14%环孢素组641183.33%美罗华组9630100%χ24.229P0.121

2.5 随访结果

除死亡5例，其余25例治愈及有效患者门诊随访及电话随访12个月，3例随访失联，有效随访22例中1例确诊为肿瘤，5例(22.73%)复发： 其中对照组3例(13.64%)复发，环孢素组2例(9.09%)复发，均在停用激素或环孢素后复发，复发后PE仍有效，3例妊娠患者终止妊娠后未再复发。

3 讨论

George报道TTP男女比例约为1∶2[3]，我院也为女性多见。TTP主要靠临床表现和检验指标并排除其他血栓性微血管病作出诊断。血浆ADAMTSl3活性测定是重要的辅助诊断指标，但非唯一标准，其活性正常也不能完全排除TTP[4]。但血浆ADAMTS13水平反映病情严重程度，且与疾病转归存在联系[5]。TTP典型表现为Moschowitz,s五联征(血小板减少、神经系统症状、微血管性溶血、发热、肾脏损害)，前3种诊断TTP必须具备。我院患者(20%)早期五联征同时出现并不多见，大多患者(60%)以三联征为主要表现。临床表现频率高低顺序为：血小板减少、神经系统表现、微血管性溶血、肾脏损害、发热。急诊患者若不明原因有前3种表现需高度警惕TTP[6]。

该病因未完全明了，病理改变为微循环广泛透明血栓形成引起相应器官功能障碍，分为遗传性TTP 和获得性TTP。前者以ADAMTS13基因突变致酶活性减低缺失致血管性血友病因子(UL-vWF)形成，PLT聚集成微血管血栓。遗传性及大部分获得性TTP中ADAMTS13活性均出现重度减低(显著降低≤5%可确诊)，绝大部分获得性TTP还可检验出ADAMTS13抑制物(可鉴别遗传性和获得性TTP)。获得性TTP又分为特发性(占TTP 40%～77%，原因不明)及继发性，前者免疫紊乱致产生抗ADAMTSl3自身抗体，后者有继发病因(感染、肿瘤、妊娠、自身免疫疾病、药物、器官移植等)。我院患者有5例(16.67%)经查明有自身免疫疾病，3例(10%)合并妊娠，4例(13.33%)合并感染，2例(6.67%)为肿瘤，其余16例(53.33%)不明原因，与马元等[6]报道接近。

现该病仍以PE为主要治疗方法，在此基础上联合免疫抑制剂(激素或环孢素)是常用方案，也是特发性TTP标准疗法[7]，但复发率较高[8]。美罗华即CD20单抗，可快速清除循环的B淋巴细胞减少ADAMTSl3自身抗体治疗TTP，可明显缩短缓解所需时间，减少复发率，无严重不良反应。本研究中美罗华组全部存活，复发率较低，治疗效果高于另两组，但3组效果之间无明显统计学差异，不排除例数过少有偏差，有待大样本研究，复发后PE仍有效。其余方法如重组ADAMTSl3、VwF抑制剂、血小板GPIb-ct抑制剂等尚在实验中。

TTP患者常因复杂多样的表现收治到不同科室，如未及时诊断并行PE治疗会严重影响疗效，甚至死亡，故早诊断早予PE是降低高死亡率的关键。PE联合激素及美罗华比PE联合激素或环孢素的疗效稍好，但该病易复发，维持治疗或控制原发病是关键，美罗华对降低复发率有一定的帮助。