甲氨蝶呤不同肌注方案治疗异位妊娠的Meta分析

许雷来 毛佩瑜 鲁东红

作者单位：浙江中医药大学附属第一医院妇产科（杭州 310006）

异位妊娠是妇产科常见的急腹症，也是早期导致孕妇死亡的原因之一[1]。异位妊娠约占所有妊娠病的2%[2]。目前甲氨蝶呤（MTX）已成为异位妊娠保守治疗的一线药物[3]。临床上多采用甲氨蝶呤肌注的方式达到全身用药的目的，具体分为单次肌注和多次肌注[4]，单次肌注较多次肌注用药更加便捷[5]，但对于这两种肌注方式在治疗异位妊娠的疗效优劣上以及治疗所带来的副反应发生率高低上仍存在一定的争议。笔者收集了关于单次肌注与多次肌注治疗异位妊娠的随机对照试验，并从治愈率以及药物副反应方面进行Meta分析，以期为保守治疗异位妊娠患者合理选择甲氨蝶呤肌注方式提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 检索年限从建库到2017年8月。中文文献检索中国知网数据库、万方数据库、中国科技论文数据库、临床医学文献数据库，外文文献检索PUBMED、EMBASE、Cochrane图书馆。按各数据库的特点采取相应的检索策略和检索，中文检索词包括“异位妊娠”、“输卵管妊娠”、“甲氨蝶呤”、“肌注”、“宫外孕”、“剂量”。英文检索词包括“ectopic pregnancy”、“tubal pregnancy”、“MTX”、“methotrexate”、“intramuscular”、“dose”。此外，手工检索文献相关纸质杂志，截止时间至2017年7月。

1.2 纳入标准及排除标准 纳入标准：（1）研究对象为临床诊断为异位妊娠患者，且生命体征稳定，符合保守治疗指征；（2）干预措施仅为单次、两次及多次（＞2次）肌注甲氨蝶呤；（3）主要研究结局为治愈率，次要研究结局为药物副反应发生率以及重复用药率；（4）随机对照试验（RCT）。排除标准：（1）半随机对照实验；（2）采用其他治疗方法治疗异位妊娠的试验；（3）结局指标无治愈率的试验。

1.3 质量评价及资料提取 采用Cochrane风险偏倚评估工具评价纳入文献的偏倚风险[6]，主要内容包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、结局数据的完整性和选择性报告研究结果及其他来源。通过2名系统评价员独立进行文献质量评价。交叉核对，对判定结果不一致的文献，经过讨论协商达成共识。

1.4 数据分析 应用Cochrane协作网提供Rev Man5.3软件进Meta分析[7]。对计数资料，采用软件推荐的相对危险度比值比（oddsratio，OR），以 95%可信区间（confidence interval，CI）表示，连续变量资料采用均数差（mean differenc，MD）以95%CI表示。若合并研究间存在异质（P＜0.1，I2≥50%），寻找异质性原因，并采用亚组分析，若未找到异质性原因，则采用随机效应模型进行Meta分析，若合并研究间无异质性（P＞0.1，I2＜50%），则采用固定效应模型。采用漏斗图检验发表偏倚，采用随机效应模型和固定效应模型进行结果的敏感性分析。

2 结 果

2.1 检索结果 共检出相关研究347篇，排除重复检索、动物实验等，初步筛选出文献21篇，仔细阅读二次筛选文献的全文，最终15项随机对照试验被纳入本研究，共纳入患者1564例，其中单次肌注甲氨蝶呤组799例，多次肌注甲氨蝶呤组765例。纳入研究的基本特征见表1。

2.2 纳入研究的文献质量评价 采用Cochrane风险偏倚评估工具评价纳入文献的偏倚风险，其中两项研究[10-11]较好的描述了随机序列的产生以及分配隐藏；三项研究[10-11，13]较好的实施了盲法，包括对研究者及受试者施盲以及对研究结局的盲法评价；其余纳入的研究缺少盲法或缺少随机序列的产生及分配隐藏。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床治愈率 共纳入15项研究，纳入总病例数1564例，单次肌注甲氨蝶呤组799例，多次肌注甲氨蝶呤组765例。异质性检验示P=0.02；I2=48%，提示上述研究存在轻度异质性，采用随机效应模型，合并效应值OR=1.60［95%CI（1.05～2.45），Z=2.17，P=0.03＜0.05］（图 1），菱形完全居于中线的右侧，提示甲氨蝶呤单次肌注组治愈率高于多次肌注组，差异有统计学意义（P=0.03＜0.05）。异质性处理采用亚组分析，结果示：（1）甲氨蝶呤单次肌注组治愈率低于两次肌注组，两者差异无统计学意义（P=0.19＞0.05）（图 2）。（2）甲氨蝶呤单次肌注组治愈率高于多次（＞2次）肌注甲氨蝶呤组，两者差异有统计学意义（P＜0.01）（图 2）。

表1 纳入研究的基本特征和主要结局指标

图1 单次肌注与多次肌注甲氨蝶呤临床治愈率比较

2.3.2 临床副反应率 共纳入13项研究，纳入总病例数1340例，单次肌注甲氨蝶呤组685例，多次肌注甲氨蝶呤组655例。异质性检验示P=0.71；I2=0%，提示上述研究存在同质性，采用固定效应模型，合并效应值 OR=0.63［95%CI（0.48～0.81），Z=3.49，P=0.0005］（图 3），菱形完全居于中线的左侧，提示甲氨蝶呤单次肌注组副反应率低于多次肌注组，差异有统计学意义（P=0.0005＜0.05）。

2.3.3 重复用药率 共纳入2项研究，纳入总病例数179例，单次肌注甲氨蝶呤组92例，多次肌注甲氨蝶呤组87例。异质性检验示P=0.79；I2=0%，提示上述研究存在同质性，采用固定效应模型，合并效应值 OR=3.06［95%CI（1.15～8.17），Z=2.23，P=0.03］（图4），菱形完全居于中线的右侧，提示甲氨蝶呤单次肌注组重复用药率高于多次肌注组，差异有统计学意义（P=0.03＜0.05）。

3 讨 论

目前对异位妊娠的治疗以手术为主，但手术往往导致输卵管受损或切除，致使生育能力下降。对于血流动力学稳定的患者，应用甲氨蝶呤治疗可以减少对输卵管管壁的损伤，增加输卵管的复通率[23]。临床甲氨蝶呤的肌注方式常分为单次肌注和多次肌注两种，Tabatabaii等[24]认为单次肌注更加方便、经济，且产生的副反应更少，但由于缺乏大样本的临床研究，仍存在一定的争议。本次Meta分析，共纳入15项研究，结果显示MTX单次肌注组在治愈率上显著高于多次肌注组（P=0.03＜0.05），但存在轻度异质性。对异质性处理采用亚组分析后发现单次肌注MTX组治愈率显著高于多次肌注（＞2次）组（P＜0.01），但与2次MTX肌注组的比较中差异无统计学意义（P=0.19>0.05）。本研究结果与Mol等[25]的Meta分析结果不一致，究其原因可能为后者仅纳入2项研究，一定程度上影响了Meta分析的结果。副反应方面，相较于MTX多次肌注组，MTX单次肌注组的副反应率更低。重复用药率方面，MTX单次肌注组重复用药率较MTX多次肌注组高。Barnhart等[26]认为2次MTX肌注的治疗方法结合单次肌注与多次肌注的优点，使得治疗更加有效及安全。但本研究结果提示，2次MTX肌注治疗相较于单次肌注方式并未在安全性以及治愈率上有显著性的优势，在重复用药率上由于纳入文献仅两篇也无法对2次MTX肌注治疗方法进行客观的评价。

图2 单次肌注与两次、多次肌注甲氨蝶呤临床治愈率比较

图3 单次肌注与多次肌注甲氨蝶呤临床副反应率比较

图4 单次肌注与多次肌注甲氨蝶呤重复用药率比较

本研究虽纳入较多的文献，但仍存在一定局限性：（1）纳入研究中仅3篇为较高质量的文献，其余大多数研究并未在文中提及盲法和随机序列的产生及分配隐藏，一定程度上降低了纳入研究的质量；（2）国外的研究过少，存在研究纳入不全的可能；（3）纳入患者的异位妊娠诊断标准不一，对结局有一定影响。

综上所述，甲氨蝶呤单次肌注的疗效优于多次肌注，且单次肌注药物副反应发生率更低，具有较高的安全性，但仍存在重复用药的可能。由于本次Meta分析纳入的研究大部分为中低质量的研究，本研究结果只能属于初步结论，尚待更多的多中心、高质量、设计更为严格的随机对照试验来进一步验证其疗效与安全性。