抗结核药物所致药物超敏反应综合征2例

周丽红

作者单位：杭州市红十字会医院结核科（杭州 310006）

药物超敏反应综合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）为全身性具有发热、皮疹、淋巴结肿大、多器官受累、嗜酸性粒细胞增多及异型淋巴细胞增多等血液学异常为特征的严重的全身药物不良反应[1]。在结核患者药物治疗的过程中，需多种药物联合使用方可达到治疗效果，联合用药使得药物不良反应发生率增高，且明确致敏药物困难，不利于患者治疗的进行。现有的结核药物说明书中均没有引起DIHS记载，本文对我院2例抗结核药物所致DIHS的病例（主要以发热、皮疹、肝功能损害、嗜酸性粒细胞增高等为主）进行回顾性临床分析，以期对预防抗结核药物治疗中DIHS的发生及后续治疗的开展提供参考。

1 临床资料

病例1：患者，男性，51岁，既往体健，因“抗结核治疗2个月，全身皮疹1周”2017年8月30日入院。2月前诊断为“菌阳肺结核”，给予异烟肼（INH）0.3g，每天1次、利福平（RFP）0.6g，每天 1次、吡嗪酰胺（PZA）0.5g，每天 3次、乙胺丁醇（EMB）0.75g，每天 1次的四联标准抗结核药物口服治疗，服药4天后出现全身散在少量皮疹伴瘙痒，予氯雷他定片10mg每天1次口服，继续坚持服用抗结核药物。直至入院1周前突发皮疹增多，外院临时给予“地塞米松针5mg，静脉滴注”1次后转来我院。查体：体温：38.8℃，心率116次/分，血压96/69mmHg，全身可见红色皮疹，高出皮肤，融合成片，部分皮疹有脱屑，眼睑浮肿，甲状腺未及肿大，心肺腹阴性，双下肢不肿（见插页图1）。入院后查血常规：白细胞18.6×109/L，嗜酸性粒细胞%13.2%，嗜酸性粒细胞2.5×109/L。肝功能：白蛋白 29.2g/L，总胆红素 13.90μmol/L，直接胆红素7.8μmol/L，谷丙转氨酶134U/L，谷草转氨酶68U/L。内生肌酐清除率：73.94mL/min。甲状腺功能游离 T3 3.02pmol/L，总 T3 0.88nomL/L，游离 T4 11.40pmol/L，促甲状腺激素（TSH）1.663mIU/L。痰找抗酸杆菌3次，均阴性。入院诊断考虑：药物超敏反应综合征，继发性肺结核左上涂（+转-）初治。入院后予停用所有抗结核药物，给予甲泼尼龙琥珀酸钠针40mg，每12小时一次静脉推注，葡萄糖酸钙针1.0g，每天1次静脉推注、盐酸西替利嗪片10mg睡前口服，外用炉甘石洗剂，以及护肝、护胃等对症治疗，因经济原因未使用丙种球蛋白针。用药3天后皮疹有消退趋势，脱屑增多，浮肿基本消失，双上肢出现大疱表皮松解，甲泼尼龙琥珀酸钠针减量至40mg，每天1次静脉推注，1周后复查血常规：白细胞7.2×109/L，嗜酸性粒细胞%14.3%，嗜酸性粒细胞1.0×109/L。肝功能：总胆红素9.8μmol/L，直接胆红素5.7μmol/L，谷丙转氨酶 58U/L，谷草转氨酶 32U/L。继续用药3天后停用甲泼尼龙琥珀酸钠针，改为强的松片30mg，每天1次口服，1周后全身皮疹见大面积片状脱落痂屑，水疱消失，复查血常规：白细胞8.0×109/L，嗜酸性粒细胞0.0×109/L。肝功能：总胆红素11.10μmol/L，直接胆红素7.0μmol/L，谷丙转氨酶129U/L，谷草转氨酶54U/L。患者要求出院，予带强的松片口服出院。3个月后电话随访，患者自诉按要求使用激素至停药，目前一般状况佳，多次复查痰结核菌图片阴性，肺部CT病灶稳定。

病例2：患者，女性，67岁，既往体健，因“抗结核治疗1个月余，发热10余天，皮疹4天”2017年9月4日入院。1个月前在外院诊断为“菌阴肺结核”，给予四联标准药物抗结核治疗（方案同病例一），服药10余天后出现发热，体温最高41℃，抗感染治疗效果不佳，4天前出现全身皮疹，伴瘙痒明显，皮疹进展迅速，快速融合成片故来我院。查体：体温：38.8℃，心率90次/分，全身可见成片红色皮疹，无脱屑，眼睑轻度浮肿，心肺腹阴性，双下肢不肿（见插页图2）。入院后查血常规：白细胞7.7×109/L，嗜酸性粒细胞%5.7%，嗜酸性粒细胞0.4×109/L。肝功能：白蛋白26.4g/L，总胆红素 10.0μmol/L，直接胆红素 7.3μmol/L，谷丙转氨酶441U/L，谷草转氨酶438U/L。甲状腺功能游离T3 4.28pmol/L，游离T4 18.53pmol/L，TSH 1.927mIU/L。痰找抗酸杆菌3次，均阴性。入院诊断考虑：药物超敏反应综合征，继发性肺结核右下涂（-）初治。入院后予停用所有抗结核药物，给予甲泼尼龙琥珀酸钠针40mg，每12小时一次静脉推注，葡萄糖酸钙针1.0g，每天1次静脉推注，盐酸西替利嗪片10mg睡前口服，外用炉甘石洗剂，以及护肝、护胃等对症治疗，用药8天后患者皮疹颜色变暗，无新发皮疹出现，甲泼尼龙琥珀酸钠针减量至40mg，每天一次静脉推注，同时复查血常规：白细胞13.5×109/L，嗜酸性粒细胞%10.5%，嗜酸性粒细胞1.4×109/L。肝功能：谷丙转氨酶52U/L，谷草转氨酶132U/L，患者仍处于高敏状态，皮疹消退缓慢，并出现口腔黏膜白斑，予行腹部皮肤活检病理提示：符合药物性皮炎改变，一直予甲泼尼龙琥珀酸钠针40mg，每天1次静脉推注控制病情，35天后改为美卓乐片30mg，每天1次口服。后患者要求带药出院，出院后一直在皮肤科门诊随诊，目前仍需使用美卓乐片30mg，每天1次口服，未服用抗结核药物。

图1

图2

2 讨论

DIHS又名伴嗜酸性粒细胞增多和系统受累的药疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），临床症状多样，缺乏特征性的表现，故诊断比较困难，目前仍无国际性诊断标准可用[2]。DIHS皮损发生初期，可多见斑丘疹和（或）多形性红斑，较为严重者可表现出剥脱性皮炎（伴面部水肿）、史-约综合征及中毒性表皮坏死松解症，且存在较高的病死率。DIHS的发病机制尚未明确，目前一致认为DIHS符合迟发型的免疫介导反应，与病毒感染及遗传因素有关。病毒感染在DIHS发病中具有重要影响，对于相关病毒的血清学检测对于明确诊断、评估病情和指导治疗具有重要意义[3]。近年研究，发现DIHS与病毒和 EBV（Epstein-Bar virus），CMV（cytomegalovirus），HHV-6（human herpes virus)相关，HHV-6感染可诱发幼儿玫瑰疹，因此改变了人们对药物过敏反应的概念[2，4]。遗传因素是造成药物反应个体差异的重要原因，可能是基因遗传多态性可通过改变药物在体内的代谢产物或免疫反应，从而某些特定的药物发生特定类型的药疹[5]。如2014年，Ursula等学者[6]也在其回顾性研究中指出在日本和韩国种族中，HLA-A*3101与该两个国家卡马西平所致DIHS/DRESS有较大关联。

药疹多为迟发性变态反应，存在一定潜伏期，但当患者第2次接触相应药物时，则可致敏因素可直接和体内产生的相应抗体结合，从而快速发生变态反应[7]，本组2例与此现象相符。DIHS的早期诊断是治疗成功的关键，抗结核治疗数周内出现发热、皮疹、肝功能损害、血清学异常、低球蛋白血症，均需考虑DIHS可能，应立即停用致敏药物。本组2例经皮肤科专科医师会诊后均临床诊断为DIHS。2例患者均有明确的肺结核药物治疗史，在抗结核治疗30～50天后出现发热、皮疹、血清学检查嗜酸性粒细胞增高，肝功能异常，停药后皮损仍加重，血清学指标恢复缓慢，患者无其他基础疾病用药史，故目前考虑结核药物所致的超敏反应可能性大。2例患者停用所有抗结核药物后，均予以相应抗过敏及护肝、护胃等对症治疗，经随访2例DIHS症状均得到有效控制。

临床上往往存在结核患者合并有其他脏器疾病，使用多种治疗药物，且肺结核标准初治方案为四联抗结核药物联合使用，使得寻找致敏药物显得尤为重要。据以往资料统计分析，发生过敏反应药物频率依次为RFP、EMB、INH、PZA，为临床医生小剂量脱敏试验治疗用药提供参考。一旦发生药物过敏，后期抗结核治疗过程中试药顺序先后可参照INH→EMB→PZA→RFP。如果明确某个药物过敏，应尽量避免再次使用。抗结核治疗过程中，如发生DIHS，同时已完成强化期治疗，肺部病灶较稳定，可建议动态随访肺部CT，每月痰涂片找抗酸杆菌，痰抗酸杆菌培养，动态评估病情。若患者病情重，抗过敏治疗后需要继续使用抗结核药物，建议可考虑选择二线抗结核治疗方案替代，或剔除个别极易过敏的药物。由于抗结核药物所致超敏反应具有不可预测性，目前缺乏更多的循证医学研究证据，临床医生应根据患者病情实施个体化治疗。

DIHS其他的治疗方案包括：（1）对过敏皮肤的护理，如出现破溃糜烂，可局部应用抗生素预防感染，保持创面清洁干燥。（2）对于出现肝肾损伤患者，应积极加速致敏毒物排泄，密切监测生化指标。（3）糖皮质激素目前被视为缓解DRESS临床症状的金标准，日本学者认为，糖皮质激素在DRESS的急性期可显著改善临床症状，并在疾病缓解期抑制机体产生自身免疫反应[8]。但全身应用糖皮质激素的剂量与疗程目前尚无统一标准，且远期预后是否获益仍须验证。特别是在结核患者，停用抗结核药物后，使用糖皮质激素会导致结核播散可能，使得抗过敏治疗相当棘手。（4）其他治疗。研究发现，2例DRESS患者从环孢素短期治疗中获益并取得持续临床症状改善，或许可替代糖皮质激素进行治疗[8]；Eshki等[9]认为如果DRESS病情危重且有HHV-6感染的证据，推荐糖皮质激素联合抗病毒药物（如更昔洛韦）进行治疗；而接受IVIG联合糖皮质激素治疗能缩短总住院时间，明显降低病死率[10]。