具有高危复发因素的早期宫颈癌术后辅助治疗进展

王双英 张娜 刘芳

摘 要：宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，目前早期宫颈癌首选手术治疗，具有较好的预后。但具有高危复发因素的早期术后宫颈癌患者出现肿瘤复发和远处转移的几率明显增加。近年来宫颈癌术后辅助治疗方法成为研究热点，故就现有的术后放疗、化疗及放疗联合化疗等研究进展做一综述。

关键词：宫颈癌；高危复发因素；辅助化疗；辅助放疗；预后

中图分类号：R737.33 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.15.012

文章编号：1006-1959（2018）15-0033-05

Advances in Postoperative Adjuvant Therapy for Early Cervical Cancer with High Risk of Recurrence

WANG Shuang-ying，ZHANG Na，LIU Fang

（Department of Oncology，The Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116000，Liaoning，China）

Abstract：Cervical cancer is one of the most common gynecological malignancies.At present，cervical cancer is the first choice for surgical treatment and has a good prognosis.However，patients with early-stage cervical cancer with high-risk recurrence factors have a significantly increased incidence of tumor recurrence and distant metastasis.In recent years，adjuvant therapy for cervical cancer has become a research hotspot.This article reviews the research progress of postoperative radiotherapy，chemotherapy and radiotherapy combined with chemotherapy.

Key words：Cervical cancer；High risk recurrence factors；Adjuvant chemotherapy；Adjuvant radiotherapy；Prognosis

宮颈癌（cervical cancer）是最常见的妇科恶性肿瘤之一，发展中国家的发病率明显增高[1]，2015年我国女性确诊此病近10万人，约3万人因此死亡[2]。随着宫颈癌筛查的普及和筛查、诊断技术的不断提高，FIGO分期为Ⅰ期和Ⅱ期的患者约占总数的3/4[3]，手术是早期患者的首选治疗方法，多采用根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术±腹主动脉旁淋巴结取样术。宫颈癌临床实践指南（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）主张将淋巴结转移、切缘阳性和宫旁浸润定义为术后复发的“高危因素”，建议术后行盆腔外照射 + 顺铂同期化疗±阴道近距离放疗；依据 Sedlis标准将原发肿瘤体积较大 、脉管癌栓阳性和深层间质浸润定义为“中危因素”，建议术后行盆腔外照射放疗± 顺铂同期化疗[4]。另外，国内外多个文献报道术前临床分期较晚、组织学分化程度较低、腺癌等也与宫颈癌根治术后复发和生存情况密切相关[5-9]。具有高危复发因素的早期宫颈癌术后患者，经过现有的辅助放化疗后仍有不少患者出现肿瘤复发和远处转移，而且目前具体行何种辅助治疗方案仍无一致定论。现就具有高危复发因素的早期宫颈癌术后患者的辅助治疗做一综述。

1 辅助放疗

具有高危复发因素的早期宫颈癌术后患者，对于年龄偏大，体弱，不能耐受化疗者可选择行单纯放疗。随着计算机及影像技术的不断发展，三维适形放疗和调强放疗已经逐渐取代了既往的常规放疗。Chen LA 等[10]对80例早期宫颈癌术后患者行不同辅助放疗方式的疗效对比分析得出，46例行三维适形放疗，34例行调强放疗，两者的复发率和总生存率无明显差异；调强放疗组较三维适形放疗组的胃肠道和泌尿生殖道的毒副反应减轻（P=0.04），但治疗成本增加。2000年后发现术后辅助后装腔内治疗较单行全盆腔照射可以进一步延长高危复发因素患者的无瘤生存期[11]。Hacker等[12]回顾性分析了具有高危复发因素的93例早期宫颈癌术后患者，其中74例行术后辅助放疗，5年OS为80.7%。孙立婷等[13]回顾性分析了140例需要术后辅助治疗的早期宫颈癌患者得出，术后行放疗与术后未行治疗的3年DFS分别为94.3%和84.3%，3年OS分别为98.6%和67.1%。可见，具有高危复发因素的早期宫颈癌术后患者，辅助放疗是一种有效的治疗手段，较未行术后辅助治疗者可明显延长患者的无瘤生存期及总生存期，虽然放疗可导致一定的毒副反应如放射性膀胱炎、放射性直肠炎和骨髓抑制等，但大部分患者均可耐受。因此，针对具有高危复发因素的早期宫颈癌术后患者，如体质可耐受，完整的辅助放射治疗是非常必要的。

2 辅助同步放化疗

放射治疗同步小剂量化疗增敏是宫颈癌术后患者预防复发的重要辅助治疗方法，目前较常用的是放射治疗同步每周的小剂量顺铂化疗增敏，具有较好的局部控制率和低毒性[14，15]，其他可供选择的同步放化疗药物还有紫杉醇、洛铂、卡铂、氟尿嘧啶、拓扑替康等。Qin等[16]对1073例具有高危复发因素的早期宫颈癌术后患者进行的一项Meta分析显示，术后同步放化疗较术后单纯放疗相比，有利于提高OS（HR=0.47，P=0.000）和PFS（HR=0.5，P=0.000）。Peters WA等[17]对127例行同步放化疗、116行放疗的具有高危复发因素的早期宫颈癌术后患者分析得出，两组的4年PFS分别为80%和63%，4年OS分别为81%和71%。黄敏等探讨不同治疗方式对1197例 IB 期宫颈癌患者的临床疗效[18]，也得出术后行辅助同步放化疗可以明显提高具有高危复发因素的宫颈癌患者的5年OS，疗效肯定。Song S等[19]对2000～2010年收治的，具有“中危因素”的71例宫颈癌患者回顾性分析得出，术后行同步放化疗组和仅行放疗组的5年无复发生存率分别为93.8%和85.6%，其中同步放化疗组较单纯放疗组的盆腔复发率（P=0.012）和远处转移率（P=0.027）均明显降低；但Ⅲ～Ⅳ级血液学毒性明显增加（P<0.001），其中Ⅲ～Ⅳ级胃肠道反应及远期毒性反应发生率无明显升高。Ryu SY等[20]进行的一项具有“中危因素”的回顾性分析研究，其中34 例术后未行进一步治疗，49 例术后行放疗，89 例术后行同步放化疗，结果显示术后行辅助同步放化疗较单行放疗具有更好的疗效和相同的毒副作用。多数具有高危复发因素的早期宫颈癌术后患者往往出现“高危因素”和“中危因素”并存的现象，共同影响患者的预后，在术后行放射治疗的基础上加用同步小剂量化疗药物增敏，较仅行放射治疗相比，可进一步减少盆腔复发及远处转移的发生，并可延长患者的总生存期，但骨髓抑制的发生率相应地增加。所以，选择合适的化疗增敏药物及剂量以期最大限度的减少毒副反应的发生，对改善患者的生活质量具有重要意义。

3 辅助化疗

目前对于具有高危复发因素的早期宫颈癌术后患者单行辅助化疗的相关报道较少。早期Lwasaka T等[21]对100例行辅助化疗与127例行辅助放疗的具有高危复发因素的早期宫颈癌术后患者分析得出，化疗组与放疗组的5年OS分别为83.0%和81.7%，两组疗效相当。Hongwu Wen等[22]分析了1997～2010年收治的119例具有“中危因素”的宫颈癌术后患者，16例未行辅助治疗，73例接受术后辅助化疗，30例接受辅助放疗，结果显示化疗组和放疗组的3年OS分别为93.6%和96.4%，5年OS分别为80.7%和96.4%（P>0.05），说明在具有“中危因素”的早期宫颈癌术后患者的辅助治疗中，化疗与放疗的疗效无显著差异。Takekuma等[23]回顾性分析得出术后行同步放化疗与单纯行化疗的4年无瘤生存率分别为71.7%和68.3%（P>0.05），4年总生存率分别为76.0%和82.7%（P>0.05），该研究指出术后行辅助化疗与行同步放化疗相比，两者产生的预后生存结果无明显差异。可见，针对具有高危复发因素的早期宫颈癌术后患者如不耐受放射治疗，单行辅助化疗或许是一种可行的有效治疗方法，但目前相关研究报道甚少，还需进一步开展前瞻性随机对照研究来探讨。

4 辅助序贯放化疗

具有高危复发因素的早期宫颈癌术后患者行辅助序贯放化疗，即行辅助化疗和放疗，放疗期间未同步行小剂量化疗增敏。Lwasaka T等[21]分析了227例具有高危复发因素的早期宫颈癌术后患者的辅助治疗，研究得出，在化疗组，盆腔内、盆腔外的复发率分别为85%和23%；在放疗组，盆腔内、盆腔外的复发率分别为38%和71%（P<0.01）。表明化疗可以降低远处的转移，而放疗则可以降低盆腔内的复发，提示两种辅助治疗方式的结合或许可以改善具有高危复发因素患者的预后。早期的Curtin等[24]进行的一项前瞻性对照研究发现，术后辅助序贯放化疗组与化疗组相比，两者的5年OS相似，且复发率和复发形式相仿，该研究认为额外增加的放疗并未减少复发、提高总生存。陈涛利等[25]探讨139例具有高危复发因素的早期宫颈癌术后患者行不同辅助治疗方式的疗效对比分析，术后辅助治疗方式分别为同步放化疗、序贯放化疗、单纯化疗和单纯放射治疗，结果显示四组的3年OS分别为94.2%、83.0%、86.5%和68.0%，5年OS分别为87.5%、77.9%、76.5%、61.0%。同步放化疗组的3年、5年OS与另外三组相比均有统计学意义（P<0.05）；序贯放化疗组和单纯化疗组相比3年、5年OS无统计学意义（P<0.05），但两组与单纯放疗组对比均有统计学意义（P<0.05）。四组的5年DFS分别为76%、72%、66%和48%，前三组各组之间均无统计学差异（P>0.05），但与单纯行放疗组相比差异均具有统计学意义（P<0.05）。此项研究说明术后辅助同步放化疗的5年OS高于序贯放化疗，但5年DFS无显著差异；辅助序贯放化疗与辅助化疗的5年OS、DFS疗效相当，与上述Curtin等[24]的结论一致；辅助序贯放化疗组的5年OS、DFS疗效均优于仅行辅助放疗组。目前也有多项研究表明，术后同步放化疗较序贯放化疗可延长中位生存时间和总生存期[26，27]。Sehouli等[28]进行的一项Ⅲ期临床试验显示术后同步放化疗与序贯放化疗疗效相当（5年OS分别为78.9%和85.85%，P>0.05），同步放化疗组重度骨髓抑制的发生率高于序贯放化疗组，但患者均可耐受。贾玉玲等[29]报道认为，序贯放化疗中放疗与化疗不同期进行，使总治疗时间延长，可能会导致肿瘤对放化疗交叉耐受性增加，使放化疗疗效降低。可见，对于具有高危复发因素的早期宫颈癌术后患者，行同步放化疗的疗效可能优于辅助序贯放化疗，但对于术后行辅助放疗期间未能行同步化疗增敏的患者，序贯放化疗可明显改善预后，值得临床应用。

5 辅助化疗联合同步放化疗

具有高危复发因素的早期宫颈癌术后患者虽然具有较高的生存率，但仍然存在复发及远处转移的风险，因此在术后行辅助化疗联合同步放化疗的方案被提出，但目前关于此种治疗方法的相关报道较少。Mabuchi等[30]进行的一项Ⅱ期临床试验研究显示，术后行3个周期的紫杉醇、卡铂辅助化疗联合同步放化疗（小剂量DDP增敏）的3年PFS和OS分别为88.5%和93.8%，其PFS（P=0.026）和OS（P=0.034）均明显高于仅行同步放化疗者。Hongqin Zhao等[31]将136例具有高危复发因素的早期宫颈癌术后患者随机分为辅助化疗（紫杉醇、顺铂，中位化疗周期数目为3个）联合同步放化疗组（小剂量紫杉醇、顺铂化疗增敏）71例和仅行同步放化疗组65例，得出两组的3年DFS分别为82.0%和74.3%，3年OS分别为86.6%和78.3%，两组生存结果对比虽无统计学意义，但DFS和OS均得到改善；两组胃肠道反应的发生率分别是100%和87.7%，骨髓抑制的发生率分别是98.6%和81.5%，放射性直肠炎发生率分别为71.8%和40.0%，以上毒副反应均以Ⅰ～Ⅱ度为主，患者均可耐受，两组的毒副反应对比均无统计学意义，但联合辅助化疗增加了毒副反应的发生率。以上表明辅助化疗联合同步放化疗较单纯行同步放化疗相比，可减少复发转移、提高总生存期，但随访的时间较短、样本量较小，且行辅助治疗的具体方案不同，需进一步行大样本的相同辅助治疗方式的前瞻性对照研究来论证。Wenze Sun等[32]曾进行了一项关于具有高危复发因素的宫颈癌术后辅助治疗的三期临床试验，分为术后仅行放疗、同步放化疗和辅助化疗联合同步放化疗三组，辅助化疗方案为3个周期的拓扑替康联合顺铂，观察三组患者的毒副反應发生情况，其中三组的Ⅲ至Ⅳ度中性粒细胞减少症发生率分别为15.4%，、46.7% 和 100%（P=0.002），由于行辅助化疗联合同步放化疗导致的严重血液毒性，本研究未能进行下去，宣告提前结束。因为仅中位随访16个月的无瘤生存期及总生存期，因此没有分析其疗效。术后行辅助化疗联合同步放化疗或许是一种有效的辅助治疗手段，但这是以增加严重毒副反应为代价的，必须权衡利弊。

6 其他

目前已有的早期宮颈癌术后辅助治疗方法主要包括手术和放化疗等，研究者们也一直在探索新的治疗方法以期降低复发率、提高总生存期。靶向治疗是针对已经明确的致癌位点设计相应的治疗药物，是一种在细胞分子水平上的治疗方式，可特异性的与致癌位点结合使肿瘤细胞死亡，从而提高疗效、减少毒副反应。目前主要从抗血管生成治疗、表皮生长因子受体阻断剂、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂、免疫检查点抑制剂等几个方面进行研究，从而指导宫颈癌的生物治疗。

7 总结

早期宫颈癌术后患者的预后是多高危复发因素共同作用的结果，依据临床及术后病理特征，术后适当给予辅助放化疗，能够改善患者的预后，但具体行何种辅助治疗方式目前仍无一致定论。我们应根据患者的病情、体质和可耐受的放化疗毒副反应等情况制定合理的个体化、综合化治疗方案，以期尽可能的延长无复发生存期和总生存期。

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