手足口病研究进展及防治措施

兰文林 白宝鑫 石武祥

摘 要：手足口病在全球范围内发生、发展，好发于婴幼儿，发病率高且不易观察，治疗不及时可致死，爆发时间呈现一定规律性。本文就手足口病近年来的研究进展及防治措施作一综述，仅供参考。

关键词：手足口病；婴幼儿；防治

中图分类号：R373 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.15.011

文章编号：1006-1959（2018）15-0029-04

Research Progress and Control Measures of Hand-Foot-Mouth Disease

LAN Wen-lin1，2，BAO Bao-xin2，SHI Wu-xiang2

（1.Nanning Municipal Wuming District Center For Disease Control and Prevention，Nanning 530199，Guangxi，China；

2.College of Humanities and Management of Guilin Medical University，Guilin 541000，China）

Abstract：Hand-foot-mouth disease occurs and develops in the world.It occurs in infants and young children.The incidence rate is high and it is difficult to observe.The treatment is not timely and can cause death.The outbreak time is regular.This article reviews the research progress and prevention measures of hand-foot-mouth disease in recent years，for reference only.

Key words：Hand-foot-mouth disease；Infants；Prevention

手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）是一种以儿童和幼儿为主的易感性传染病，具有全球性。肠道病毒感染（如柯萨奇病毒、肠道病毒71）是手足口病的常见诱发因素[1，2]。手足口病潜伏期不易观察，以致其起病急，发展快。常见临床表现为发热、四肢末端及口腔等部位出现斑丘疹、疱疹，一般会持续时间约1周[3]，也可持续性加重形成重症。重症患者疾病后期可能出现心、肺或神经系统[4]并发症，如心肌炎、脑脊髓炎、急性弛緩性麻痹等，可治愈，治愈后部分患者会留下后遗症，也可引起死亡[5]。手足口病于2008年被纳入丙类传染病。手足口病在国内出现的范围广、面积大、影响深；为了做好该病的防治工作，本文将对手足口病的近几年研究进展做一综述。

1 流行病学特性

1957年新西兰首次报道手足口病，国内报道手足口病相关文献最早见于1974年[6]。手足口病常见致病病毒为柯萨奇病毒A组、肠道病毒71型（EV71）[7]。柯萨奇病毒A组感染后表现为缓和的自限性感染，EV71感染所导致的急危重症病例和死亡病例较高[8，9]。每年5月份～7月份全国手足口病发病率高；在南方地区10月份～11月份会再一次出现手足口病的小爆发，手足口病的爆发时间具有环境差异[10-18]。

2 诊断标准及预后

2010年发布《手足口病诊疗指南（2010版）》显示，诊断标准：结合流行病史、临床表现和病原学检查作出诊断；确诊标准：特异性肠道病毒核酸检查结果阳性，或分离出可以引起手足口病的肠道病毒，或急性期相关病毒IgM抗体阳性，或恢复期血清相关肠道病毒的中和抗体比急性期升高升高至少4倍。2015年陕西省手足口病临床救治专家委员会发布陕西省肠道病毒71型（EV71）感染重症手足口病病例临床诊断与治疗专家共识，描述手足口病5期的临床表现、诊断要点，重点描述重症期的指针，在救治方面着重强调重症病例的救治其他方面欠缺。2018年3月6日国家卫生和计划生育委员会发布手足口病诊断作为行业标准，5月18日发布《手足口病诊疗指南（2018版）》，与2010年诊疗指南相比：①行业标准中，2018年临床诊断病例以临床表现为诊断标准，确诊病例在2010年的基础上增加RT-PCR及病毒培养的方法。②2018年诊疗指南中确诊病例在2010年基础上增加急性期血清相关病毒IgM抗体阳性。近年有文献表明，脱甲症在临床晚期偶有出现[19]。针对A16病毒感染的手足口病，首次发现维生素D和VDR可能与手足口病发病机制有关[20]。在手足口病诊疗指南（2018版）中显示，手足口病分为5期：第1～2期大多可痊愈；第3～4期为心衰期，易致死；第5期为恢复期，少数有神经系统后遗症，发展为循环衰竭、神经源性肺水肿而至死；与2010版相比，2018版本有分期及对应的预后，而2010版本则无。

3 实验室检测

3.1一般性检测状况 血常规检测状况：手足口病患者中小细胞形态的红细胞计数较其他类型多[21]，手足口病患者的白细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数及空腹血糖含量明显高于正常儿童[22]，手足口病患儿T淋巴细胞亚群CD8、NK细胞、白细胞介素、TNF-α的表达高于正常儿童，且疾病分期、严重程度对其表达影响较大，见于吴慧莲[23，24]的研究。

3.2病原学检测状况

3.2.1 病毒分离与培养状况 病毒分离与培养是病毒性疾病诊断的金标准。疱疹液、咽喉洗液或自咽拭子、脑脊液标本（脑脊液标本的采集取决于患者神经系统症状）、淋巴结、脾、肺、粪便或肛拭子等是分离病毒的常用标本。

3.2.2血清学检测状况 通过血清中和抗体试验，比较不同时期患者血清中病毒滴度，检测时间不低于4 d，检测对急性期患者不利，对早期诊断意义不大，且大多用于流行病学调查[25]。

3.3其他分子检测 分子检测近几年发展较为迅猛，由单一分子检测发展为多分子综合检测。黄晓华[26]等人通过检测手足口病患者血液中肾上腺素及去甲肾上腺素含量变化，发现患者血液中肾上腺素及去甲肾上腺素显著升高，也显示出上述两种激素的表达与疾病程度呈现正相关，对儿童手足口病有预警倾向；崔悦琪等人[27]通过检测脑钠肽、心肌酶谱与超敏C-反应蛋白，发现轻症患者的各项指标均高于健康儿童，认为此项检测可以做病情诊断的指标；对于检测过程中诊断的特异度，苏芳等人[28]的研究发现，血清淀粉样蛋白A联合C反应蛋白能够提高手足口病诊断的特异度、阳性预测值同时能够鉴别患者的疾病情况；在患病后期，王喆等[29]发现血清心肌酶及心肌肌钙蛋白的检测能尽早发现手足口病患儿心肌损害，陈牡蓉等人[30]发现血清乳酸含量变化与神经损害和心机损害指标呈正相关，认为血清乳酸可以做为手足口病神经损害和心肌损伤的一个预测指标。海元平[31]等人通过对血清神经元特异性烯醇化酶及儿茶酚胺的监测，发现患者的血清神经元特异性烯醇化酶及儿茶酚胺随病情的进展而升高，认为可以做为评估手足口病严重程度的参考指标。王桂芳[32]、陈士伟[33]、邓婷[34]等人分别用不同分子进行多分子指标联合检测，发现对疾病诊断符合率有重要的提示作用。

3.4实验室检测方案 咽拭子和肛拭子标本提取，而后病毒分离及核酸检测采用手足口病标本采集及检测技术方案 （2009版）[35]；咽拭子标本提取，生化方法检测白细胞、直接胆红素、（DBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）及乳酸脱氢酶（LDH）并进行分析[36]；用于病毒分离的标本包括粪便、咽拭子、疱疹液或脑脊液标本[37]；对临床诊断为手足口病的病例采集咽拭子、疱疹液或者肛拭子标本， 各市级疾病预防控制中心实验室采用实时荧光聚合酶链反应 （realtime polymerase chain reaction，real-time PCR） 进行检测[38]；病毒RNA的提取方法，实施RT-PCR扩增[39]。

在实验室检测方案方面，依据现有文献，实验室检测方案依旧停留在提取标本、分离病毒而后分子生物学检测方法上。尽管方法学上进展不大，但在检测标志物上，有较多发现。作为影响巨大的手足口病，在实验检测方案上，以血常规检测附加各个时期标志物检测为优，既可以确定疾病状态也可以减少病人负担。

4 药物治疗

目前，手足口病以抗病毒治疗加对症治疗和支持治疗为主，治疗缺乏特异、高效的抗病毒药物[40]。

4.1西药治疗 刘丽英[41]等的研究显示如下：①临床西药治疗以抗病毒药物、抗菌药物为主；②利巴韦林药物是使用频次较高的抗病毒药物；③抗菌药物以头孢为主，使用方法包含注射与口服，不同地区使用不同代次头孢的比例不定；④使用丙種球蛋白增强病人免疫力。倪秀莹[42]等人的资料指出，莨菪类药物对重症手足口病微循环障碍有显著效率。针对急重症患者，以联合用药为主，即抗病毒药物、抗菌药物及对症治疗药物配伍[43]。

4.2中西医结合治疗 中西医结合治疗能够将西药与中药治疗的优势结合起来，改善治疗效果。王静凛等[44]人通过使用金银清瘟汤治疗手足口病肺脾湿热证，发现其治疗效果优于仅使用淋巴韦林注射组。李淑彩[45]的研究显示痰热清注射液联合抗病毒药物治疗效果明显优于抗病毒药物治疗。王婷[46]的研究结果显示喜炎平与热毒宁注射液在临床疗效、安全性及经济学评价方面效率均较高。中西医结合治疗是西药抗病毒治疗加上中成药辅助治疗，中成药成分中具有广谱抑制病毒、抗炎、抗过敏、解毒、解热、镇惊、祛湿、止痛、调节肠胃功能的作用，增强机体的抵抗力与免疫力，从而达到更好的治疗效果。

5 预防措施

5.1手足口病知识宣传教育 手足口病发病急、传播快、多数家长在患儿发病后才予以发现，主要原因是患儿家长对手足口病临床症状和传播途径知识缺乏[47]。冯静、李学军[48，49]等通过开展手足口病知识小讲座、制作健康教育宣传栏、发放宣传资料、现场咨询等形式的知识宣传，有效进行知识宣传教育，结果显示儿童家长的认知水平得到提高，手足口病发病率降低。

5.2传播途径的控制 手足口病发病机制为病毒感染，能够通过粪便、唾液、食物等经过消化道以及呼吸道进行传染[50]。苏慧敏[51]研究显示免疫调节剂增强机体免疫，抑制病毒复制，降低手足口病发病率。在生活中，饭前便后及时洗手阻断粪便传播途径；定期清洁常用物品，避免使用共用毛巾、餐具、玩具等；避免长时间逗留在人口密集场所，降低与病原接触机会；做到咳嗽、打喷嚏时用手遮掩；远离患病儿童，减少致病机率；养成良好的卫生习惯；发现疑似病例，尽早隔离与诊断。

5.3预测流行时间做好公众预防 采用模型进行手足口病流行时间、发病率，做好疾病预防与防治。王永斌[52]等通过对比ARIMA、RBF及ARIMA-RBF组合模型对手足口病发病的预测，发现ARIMA-RBF组合模型与原始值最接近，可以对手足口病进行早期预测、预警。相关单位可以将预测结果及时、有效传达至公众，而后个体及家庭做好相应的预防工作。

5.4防控指南与疫苗研发预防手足口病 2008年中国卫生部发布手足口病预防控制指南（2008年版），以儿童、家庭和托幼机构三方面预防为主，主要预防方法为勤消毒降低病毒接触概率，而后未见防控指南更新。2015年预防手足口病国产疫苗申请生产注册，2016年3月正式投入市场，该疫苗对肠道病毒71型手足口病保护率高达97.3%。

总之，手足口病临床研究主要集中在检测指标、治疗方法、防治措施方面。目前尚无统一的检测指标，检测指标的探索研究更为深入与多样化。治疗方法上，西医以抗病毒、抗菌及对症治疗为主，中西医结合以抗病毒与辅助治疗为主，均属于联合用药。针对疾病的预防，对家长而言，需要进行大量的健康知识教育；在传播途径上，需要适时增强儿童机体抵抗力，保持良好的卫生习惯，保持公共区域卫生干净；针对公众及事业单位，通过模型能够很好的预测该地区手足病情况，有助于公众做好相应预防、有助于卫生事业单位做好相应的准备工作。

随着国家的发展，手足口病的研究将更加深入，疾病的诊断标准将更加明确，检测形式、方法将更加精准与标化，预防方式将更加多样化，预防效果将更加有效。

参考文献：

[1]Higgins PG，Warin RP.Hand，foot，and mouth disease.A clinically recognizable virus infection seen mainly in children[J].Clinical Pediatrics，1967，6（6）：373-376.

[2]Nassef C，Ziemer C，Morrell DS.Hand-foot-and-mouth disease：a new look at a classic viral rash[J].Curr Opin Pediatr，2015，27（4）：486-491.

[3]J Alsop，TH Flewett，JR Foster."Hand-Foot-and-Mouth Disease"in Birmingham in 1959[J].British Medical Journal，2015，2（2）：1708-1711.

[4]Lee KY，Lee YJ，Kim TH，et al.Clinico-radiological spectrum in enterovirus 71 infection involving the central nervous system in children[J].J Clin Neurosci，2014，21（3）：416-420.

[5]Mcminn PC.An overview of the evolution of enterovirus 71 and its clinical and public health significance[J].Fems Microbiology Reviews，2002，26（1）：91-107.

[6]于文信.手足口病的臨床观察[J].国外医学参考资料（儿科学分册），1974（04）：205.

[7]Wong SS，Yip CC，Lau SK，et al.Humanenterovirus 71 and hand，foot and mouth disease[J].Epidemiology&Infection;，2010，138（8）：1071-1089.

[8]Mao Q，Wang Y，Yao X，et al.Coxsackievirus A16：Epidemiology， diagnosis，and vaccine[J].Hum Vaccin Immunother，2014，10（2）：360-367.

[9]嵇红，李亮，吴斌，等.江苏省2008至2010年手足口病流行病学及病原学特征分析[J].中华儿科杂志，2012，50（4）：261-266.

[10]陈灿，王虹玲，张辉，等.2009-2016年浙江省舟山海岛地区手足口病时空聚集性及病原谱变化分析[J].疾病监测，2018，33（01）：45-49.

[11]地里夏提·萨里，陈志胜，阿不都艾则孜·吉力力，等.2010-2015年伊犁州直属地区手足口病流行病学特征分析[J].疾病预防控制通报，2018，33（01）：52-55.

[12]于晓楠，忻丽菁，杨吉星，等.2010-2016年上海市虹口区手足口流行病学及病原学特征分析[J].中国预防医学杂志，2018，19（01）：58-63.

[13]刘万里，黄永迪，马会来，等.2011-2015年新疆手足口病流行病学特征分析[J].新疆医科大学学报，2018，41（03）：357-361，365.

[14]刘皓，刘新庆.2016年抚顺某医院手足口病流行病学特征分析[J].中国卫生统计，2018，35（01）：117-118.

[15]王丹，李法锦，郭军，等.2016年贵州省手足口病及其病毒基因型的时空聚集性分析[J].现代预防医学，2018，45（05）：769-772，790.

[16]张萌，龙遗芳，杨芬，等.2017年广东省秋季手足口病疫情高发流行特征及因素分析[J].疾病监测，2018，33（01）：37-41.

[17]龚海燕，吴曼，张皓，等.湖北省兴山县2008-2016年手足口病流行病学特征分析[J].医学动物防制，2018，34（03）：238-241.

[18]陈少伟，孙忠.天津市西青区2011-2015年手足口病流行病学特征及病原监测分析[J].中国卫生统计，2018，35（01）：119-121.

[19]Kuehnel NA，Thach S，Thomas DG.Onychomadesis as a Late Complication of Hand-Foot-Mouth Disease：A Case Series Shedding Light on Nail Shedding[J].Pediatr Emerg Care，2017，33（11）：e122-e123.

[20]Qu M，Di S，Zhang S，et al.vitamin D receptor protects glioblastoma A172 cells against Coxsackievirus A16 infection induced cell death in the pathogenesis of hand，foot，and mouth disease[J].BiochemBiophys Res Commun，2017，493（2）：952-956.

[21]简翠凤.手足口病90例血常规检查的临床意义探讨[J].世界最新医学信息文摘，2017，17（A1）：217.

[22]王海燕，黄海静.手足口患儿血常规和血糖监测的临床意义[J].齐齐哈尔医学院学报，2017，38（15）：1807-1808.

[23]吴慧莲.手足口病患儿T淋巴细胞亚群与NK细胞和血清白细胞介素、TNF-α变化的研究[J].中国妇幼保健，2017，32（13）：2921-2923.

[24]孙林春，张利，张兰芳.手足口病患儿外周血T淋巴细胞活化状态[J].广东医学，2016，37（21）：3251-3254.

[25]Chiang PS，Huang ML，Luo ST，et al.Comparing molecular methods for early detection and serotyping of enteroviruses in throat swabs of pediatric patients[J].PLoS One，2012，7（10）：e48269.

[26]黄晓华.不同时期手足口病患儿血液中的肾上腺素及去甲肾上腺素含量变化在病情诊断中的应用价值[J].中国实用医药，2017，12（30）：23-24.

[27]崔悦琪.儿童手足口病脑钠肽、心肌酶谱、超敏C-反应蛋白检测的临床意义[J].中国医药指南，2017，15（36）：134-135.

[28]孙芳.血清淀粉样蛋白A联合C反应蛋白检测在手足口病患儿中的诊断价值[J].中外医疗，2017，36（30）：193-195.

[29]王喆，張倩，黎曼侬，等.手足口病患儿心肌酶等血清指标的分析[J].中国妇幼健康研究，2018，29（01）：79-82.

[30]陈牡蓉.血清乳酸含量与手足口病患儿神经损伤、心肌损伤程度的相关分析[J].中国当代医药，2018，25（03）：151-153.

[31]海元平，崔兰，李虹艾，等.手足口病患儿血清神经元特异性烯醇化酶及儿茶酚胺水平的临床意义[J].中国儿童保健杂志，2018，26（02）：196-198.

[32]王桂芳，可秋萍，王晓芳，等.血清、脑脊液神经功能及炎性指标检测在手足口病患者中的价值研究[J].中华医院感染学杂志，2017，27（02）：440-442，447.

[33]陈士伟，王洁，周仁希，等.2015年杭州市手足口病肠道病毒71型和柯萨奇病毒A组16型构成变化与联合检测方法分析[J].疾病监测，2017，32（02）：102-105.

[34]邓婷，袁炜华.探讨多指标联合检测对诊断手足口病的意义[J].中国实用医药，2016，11（32）：39-40.

[35]薛卫聪，刘艳丽，刘中霞.2014-2016年邢台市手足口病病原学特征[J].职业与健康，2018，34（08）：1068-1071.

[36]黄文光，杨生晟，徐焕新.502例手足口病患儿实验室检测结果的分析[J].国际检验医学杂志，2017，38（02）：214-215，218.

[37]刘莉，张维娜，马永娟，等.2013-2014年佳木斯市手足口病实验室检测结果分析[J].黑龙江医学，2017，41（01）：9-10.

[38]邹文菁，占建波，李静，等.湖北省2015年手足口病实验室确诊情况分析[J].医学动物防制，2017，33（07）：801-803.

[39]卢秀芬.125例手足口病实验室检验分析[J].实用临床医学，2017，18（02）：14-15.

[40]马乐，许庆梅，陆天明.小儿手足口病的诊治及预防研究进展[J].世界最新医学信息文摘，2017，17（45）：37，39.

[41]刘丽英.57例儿童重症手足口病用药分析[J].中国妇幼保健，2017，32（03）：512-514.

[42]倪秀莹，吴翠萍，王竹清.莨菪类药物在重症手足口病治疗中的应用[J].中华实验和临床感染病杂志（电子版），2015，9（04）：458-461.

[43]范磊，陈海燕.我院门诊手足口病患儿治疗药物使用分析[J].中国药房，2016，27（11）：1469-1470.

[44]王静凛.金银清瘟汤治疗EV71型手足口病肺脾湿热证临床研究[D].山东中医药大学，2015.

[45]李淑彩.痰热清注射液联合抗病毒药物治疗小儿手足口病的临床疗效[J].中国药物与临床，2017，17（08）：1216-1218.

[46]王婷. 两种中药注射液治疗儿童手足口病的疗效、安全性及经济学评价[D].广州中医药大学，2017.

[47]刘莉，刘汉涛，陈国良，等.上海某社区婴幼儿家长手足口病知识、态度、行为现况[J].上海预防医学，2018，30（01）：63-68.

[48]冯静，速丽媛，孙丁.成都市儿童家长手足口病防治健康教育效果评估[J].中国健康教育，2018（04）：352-354.

[49]李学军，高皓宇，陈晨，等.儿童手足口病行为干预[J].环境与健康，2017，6（34）：502-505.

[50]夏金兰.小儿手足口病的传染预防及控制分析[J].中国社区医师，2016，32（13）：195，197.

[51]苏慧敏.脾氨肽口服冻干粉预防小儿手足口病的效果评价[J].临床医药文献电子杂志，2017，37（3）：7466.

[52]王永斌，许春杰，尹素凤，等.中国手足口病发病率ARIMA、RBF及ARIMA-RBF组合模型拟合及预测效果比较[J].中国公共卫生，2017，33（05）：760-763.

收稿日期：2018-5-9；修回日期：2018-6-25

编辑/成森