暴发性1型糖尿病的发病机制

谢菲飞　谢宝强　胡燕芳

【摘要】1型糖尿病是糖尿病一种分型，在所有糖尿病中占10%左右，其发病机制主要是胰岛β细胞受到严重破坏造成胰岛素分泌不足。依照WHO制定的分型标准，1型糖尿病主要分为自身免疫性（1A）糖尿病和特发性（1B）糖尿病。暴发性1型糖尿病临床发病突然，胰岛素会在很短时间内严重缺乏而造成机体代谢异常紊乱，是特发性1型糖尿病中的一个新亚型。该病和以往的自身免疫性1型糖尿病在临床表现上是有所不同，同时缺乏自身免疫表现。当前，临床上对其发病机制进行了大量研究，本文针对暴发性1型糖尿病临床流行病学、发病机制的研究进行综述，以期提升临床医生对该病的认识，为临床治疗提供一定参考。

【关键词】暴发性1型糖尿病；遗传因素；病毒感染；免疫因素

Pathogenesis of Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus/XIE Feifei，XIE Baoqiang，HU Yanfang，et al.

//Medical Innovation of China，2018，15（23）：-148

【Abstract】Type 1 diabetes is a type of diabetes mellitus，which accounts for about 10% of all diabetes，the pathogenesis of type 1 diabetes is mainly caused by the severe destruction of islet β cells.According to the WHO classification criteria，type 1 diabetes is mainly divided into autoimmune（1A） diabetes and idiopathic（1B） diabetes.Fulminant type 1 diabetes clinical disease suddenly，in a very short period of time will be a serious lack of insulin caused by abnormal metabolic disorders，idiopathic type 1 diabetes is a new subtype.The disease and the previous autoimmune type 1 diabetes in clinical manifestations is different，while the lack of autoimmune performance.At present，the clinical pathogenesis of a large number of research，this article for the fulminant type 1 diabetes clinical epidemiology，pathogenesis of the study are reviewed in order to enhance the clinicians understanding of the disease for clinical treatment to provide some reference.

【Key words】Fulminant type 1 diabetes mellitus；Genetic factor；Viral infection；Immune factor

First-authors address：Ganzhou Municipal Hospital，Ganzhou 341000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.23.038

暴发性1型糖尿病（fulminant type 1 diabetes，FT1DM）是以急骤起病、严重高血糖与糖化血红蛋白水平不匹配、而胰岛功能迅速衰竭为特征的一种少见的糖尿病类型。2000年日本学者首次提出了暴发性1型糖尿病是1型糖尿病的一种新的亚型。它是短时间内β细胞完全破坏，突发性胰岛素缺乏导致的高血糖，从而快速进展为酮症或酮症酸中毒[1]。

在日本，新诊断的糖尿病中有0.2%的FT1DM，14.8%~19.6%的急性发作的1型糖尿病（type 1 diabetes，T1DM）。日本的FT1DM占T1DM的20%[2]。

然而，日本女性FT1DM的发病率比欧洲和美国低10%[3]。在韩国，FT1DM的患病率占所有新诊断的T1DM的7.1%，占成人糖尿病的30.4%[4]。据中南大学湘雅二医院报道，该院FT1DM占急性酮症起病的T1DM的9.2%（7年内87例中出现了8例），在18岁以上患者中占14%，深圳福田医院6年中出现了6例，由此推测我国FT1DM的病例亦不少。FT1DM的发病率并没有性别差异，起病人群中青少年和成人占90%，男性的平均起病年龄为42岁，而女性起病的平均年龄为35岁[5]。根据现有的报道，远东亚洲的FT1DM发病率较高；然而，白种人FT1DM非常罕见。除了日本、韩国、中国，其他亚洲患者也十分罕见[6]，目前也未出现关于越南的病例报道。

目前关于FT1DM的病因和发病机制尚不明确，可能是环境和遗传相关作用的结果。随着研究的深入，研究者逐渐发现FT1DM的发病机制可能与以下几个因素有关。

1遗传因素

众所周知1型糖尿病最重要的易感基因是人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因。多项研究显示FT1DM的发生与HLA-DR-DQ上某些特定基因的出現有相关性。

Kawa等[7]发现了HLA-DRB1*04：05-DQB1*

04：01单倍体与日本人群的自身免疫性胰腺炎密切相关。2006年研究者不仅发现HLA-DRB1*04：05-HLA-DQB1*04：01是FT1DM发病机制中的一个触发因素，还证实该基因与怀孕无关。同时该研究还发现了HLA-DQA1*0302，0501和HLA-DRB1*0301（DR3），0901参与了FT1DM的发病[8]。随后2009年研究者对日本545例T1DM患者的基因进行研究，证实HLA-DRB1*04：05-DQB1*04：01单倍体与FT1DM显著相关[9]。Imagawa等[10]发现FT1DM患者中HLA-DR4-DQ4基因的频率明显增高，其中以纯合子的危险性最高。Tsutsumi等[11]分析了日本207例FT1DM患者的HLA-DRB1和DQB1的基因型和单倍型，研究结果显示与对照组相比，FT1DM患者出现HLA-DRB1*04：05-HLA-DQB1*04：01單倍型和HLA-DRB1*09：01-HLA-DQB1*03：03单倍型的频率明显较高。DRB1*04：05-DQB1*04：01和DRB1*09：01-DQB1*03：03被证明是相关的等位基因。然而DRB1*09：01-DQB1*03：03在谷氨酸脱酸酶抗体阳性的FT1DM患者中更常见。2015年韩国一项研究分析了11例韩国FT1DM患者HLA的基因型和单倍型，发现HLA-DRB1*04：05-HLA-DQB1*04：01单倍型使得韩国FT1DM发病风险增加了4.11倍[12]，由此提供的证据显示了HLA-DRB1*04：05-HLA-DQB1*04：01单倍型是FT1DM的一个重要的遗传因素。2012年，日本糖尿病协会修订了FT1DM的诊断，将HLA-DRB1*04：05-DQB1*04：01作为诊断的参考标准之一[13]。另一项关于中国人群暴发性1型糖尿病临床和自身免疫特征的研究，纳入了24例FT1DM患者和48例出现急性酮症酸中毒的自身免疫性1型糖尿病患者，研究结果显示，与自身免疫性1型糖尿病相比，暴发性1型糖尿病患者出现DQA1*01：02-DQB1*06：01单倍型的频率更高[14]。

2病毒感染

许多FT1DM患者发病前曾有病毒感染史，病毒感染很可能参与了FT1DM的发病。

研究者纳入了19例新发的FT1DM患者、18例新发的T1DM患者和19名健康人，检测他们的肠病毒IgA、IgM、IgG抗体，试验结果发现FT1DM患者肠病毒的IgA抗体滴度明显高于经典的T1DM和健康人，提示了肠道感染可能是FT1DM爆发的原因之一[15]。Shibasaki等[16]在FT1DM患者的胰腺中直接检测到肠道病毒RNA。关于基因缺乏小鼠的研究显示视黄酸诱导基因I样受体[retinoic acid-inducible gene-I（RIG-I）-like receptors，RLRs]在抗病毒效应中有重要作用[17]。然而有研究证实了FT1DM患者的胰岛细胞RLRs有明显过表达[18-19]。

胰岛细胞的RLRs高表达不仅提示了RLRs在FT1DM患者胰腺的感受和应对肠道病毒感染中起关键作用，同时也提示了FT1DM的发病与病毒感染密切相关。日本一项全国性的调查显示72%的FT1DM案例有流感样症状发作的病史。研究发现柯萨奇病毒A和B、脊髓灰质炎病毒和艾柯病毒、人疱疹病毒6、巨细胞病毒可能参与了FT1DM的发病[20]。

病毒感染有可能通过以下几种机制损坏胰岛的β细胞：（1）肠道病毒感染后，病毒在β细胞内进行自我复制，由于β细胞抗病毒反应，直接导致β细胞的凋亡。（2）病毒性感染可能触发受感染β细胞的毒性反应，通过激活淋巴细胞和抗原呈递细胞，诱导β细胞的模式识别受体的过表达。当模式识别受体感觉到肠病毒，参与了炎症反应的基因就会被转录[21]。（3）肠病毒感染通过趋化因子回路介导引起胰岛β细胞的毁灭性破坏，白介素6或白介素10的减少在FT1DM发病中有特定作用，病毒诱导的免疫反应和细胞因子在FT1DM的胰岛β细胞快速凋亡方面也起了一定的作用[22]。正反馈系统可能增强适应性免疫，导致了FT1DM患者β细胞快速和完全的减少。先天性、适应性、自体免疫的过程中，旁路激活/毁坏的机制可能进一步放大β细胞损坏。肠道病毒感染之后，诱导干扰素α和β的明显表达，导致了主要组织相容性复合体类Ⅰ的过表达，主要组织相容性复合体类Ⅱ的异常表达和树突细胞/巨噬细胞的激活[18]。此外，干扰素γ和白介素18表达也增加，白介素18是一种潜在的干扰素γ的诱导因素，干扰素γ增加CXC趋化因子配体10（CXC chemokine ligand-10，CXCL10）的分泌[23]，通过激活炎症因子受体3激活巨噬细胞和预印的自体反应的T淋巴细胞（旁位激活），导致触发了β细胞凋亡的外在和内在旁路。这种激活电路代表了FT1DM患者β细胞损害的一种独特机制。

3免疫因素

FT1DM的特点是通常与病毒感染相关的突发性糖尿病，病毒感染后随之而来的先天性和适应性免疫机制是FT1DM患者β细胞破坏的首要候选因素之一。

在FT1DM发病时，胰腺和胰腺外分泌部存在大量的T细胞和巨噬细胞[24]。提示由于先天和后天的免疫紊乱可能诱导旁位激活，从而导致FT1DM患者β细胞的破坏。有研究发现部分FT1DM患者血清中存在低浓度的谷氨酸脱羧酶抗体，且该抗体存在时间短，由此提示该部分患者的发病可能与免疫反应有关[2]。另有研究显示少数中国FT1DM患者在发病时存在胰岛相关抗体，该研究不仅证明了自身反应的T细胞免疫反应，还证明了辅助性T1细胞免疫反应可能参与了中国FT1DM的发病机制[25]。2016年有研究证明了在FT1DM急性期抗CD300e抗体浓度高。抗CD300e抗体可能作为FT1DM发病的关键分子，抗CD300e抗体将成为诊断FT1DM的有用的手段。抗CD300e抗体激活CD300e，调节巨噬细胞和树突细胞、T细胞，触发了不同促炎性细胞因子包括肿瘤坏死因子-α、白介素6和白介素8/CXCL8，通过先天性或获得性免疫导致胰岛β细胞的破坏[26]。李照青等[27]发现14例FT1DM患者中有4例患者发病时谷氨酸脱羧酶抗体呈阳性，随访时2例转阴；而1例患者发病时谷氨酸脱羧酶抗体阴性的随访时该抗体转为阳性。Imagawa等[1]通过对3例FT1DM患者进行胰腺的活检，虽然胰岛分泌功能完全丧失，但未找到胰腺炎的证据。众所周知FT1DM患者淀粉酶抗体的阳性率高，显示辅助性T2细胞对淀粉酶活性免疫力可能对FT1DM的β细胞的损坏有重要作用[28]。

凋亡可能是免疫介导的糖尿病的β细胞死亡的主要形式。哺乳动物中，广泛的外部信号可能触发两条主要的凋亡通路，外源途径（死亡受体通路）或细胞的内源性途径（线粒体通路）。凋亡相关因子（Factor associated suicide，Fas）和Fas配体通路也作为细胞凋亡的外在通路。FT1DM患者胰腺、胰岛细胞的Fas表达增加，与此同时，有明显的单核细胞浸润，Fas配体（FasL）浸润大部分的胰岛[18]。另一个凋亡机制可能是通过干扰素γ依赖性JAK/STAT通路和先天性免疫通路导致β细胞的破坏[29-30]。

目前对暴发性1型糖尿病的发病原因和发病机制进行了大量研究，主要集中在遗传易感性、胰岛自身抗体、感染病毒及妊娠等方面，虽然具体病机尚未全面、系统明确。但是对于该病的预后及其临床凶险性是可以预见，为能及时、正确、有效的诊疗该病，未来还需对其发病机制进行深入的研究，开展临床实验性研究，以明确该病的发病機制。

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（收稿日期：2017-06-02）（本文编辑：张爽）